195944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-hidroxi-4- és/vagy 5-(szubsztituált)-fenil-cikloalkanolok előállítására
II 1959 14 12 használjuk, hogy elkerüljük a fenolos hidroxilcsoport reagálását. A védő benzilcsoportot a fentebb leírt eljárásokkal állítjuk elő. Azokat a találmány szerinti vegyületeket, ahol Rj amino-szubsztituált alkilcsoportot jelent. A megfelelő oxo-alkil-vegyületből állítjuk elő rővidszénláncú alkanolban, mint metanolban az alkánkarbonsav, mint ecetsav ammóniumsójával kezeljük és a lehűlt reakciókeveréket nátrium-ciano-bói—hidrid redukálószerrel kezeljük. A reakció szobahőmérsékleten néhány óra alatt lefolyik, utána hidrolízist végzünk ób a terméket izoláljuk. Bár a keton és az ammónium-alkanoát sztöchiometrikus mennyiségeire van szükség, az ammónium-alkanoátot célszerű feleslegben- egészen tízszeres feleslegig - alkalmazni az iminképzódés biztosítása céljából. A redukciót előnyös szobahőmérsékleten végrehajtani és egy mól ketonreagensre számítva két mól nótrium-ciano-bór-hidridel használni, a végtermék lehető legmagasabb kitermelése céljából. A reakció 2-3 óra alatt végbemegy. Az imin természetesen más redukciószerekkel is redukálható, így például Pd/C segítségével. A gyakorlatban a megfelelő keton rővidszénláncú alkanollal, mint metanollal vagy izopropanollal készült oldatát ammónium-alkanoáttal, mint ammónium-acetáttal kezeljük és a kapott szuszpenziót hidrogénatmoszférában 10% Pd/C katalizátor jelenlétében 25-50 °C-on az elméleti mennyiségű hidrogéngáz abszorbeálódásóig rázzuk. Az ammónium-alkanoétot előnyösen tízszeres feleslegben alkalmazzuk, hogy a reakció ésszerű időtartam alatt befejeződjön. A katalizátor mennyisége- a kiindulási keton súlyára vonatkoztatva - 10-50% között változhat. A kezdeti hidrogéngáznyomás nem kritikus, és a reakcióidő lerövidítése céljából előnyösen 0,1-5,106 Pa nyomást alkalmazunk. A fenti paramétereket alkalmazva a reakcióidő 2-6 óra között fog változni. A redukáló aminélÓBi reakció befejeződése után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A fenti eljárásokkal előállított aminovegyületeket bázikus jellegük figyelembevételével izoláljuk, aminek alapján kényelmesen elválaszthatók a nem-bázikus melléktermékektől és reagensektől. Általában a termék vizes oldatát fokozatosan növekvő pH-tartományban izoláljuk, úgyhogy a nem-bázikus anyagokat alacsonyabb pH-értéknél és a terméket mintegy pH 9-nél távolítjuk el. Az extraháló oldószereket, például etil-acetátot, dietil-étert konyhasóoldattal és vízzel mosva, szárítva és bepárolva a termékhez jutunk. Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése dimetil-amino-szubsztituált alkilcsoport, a megfelelő amino-alkil-származékok redukciós alkilezésével alkalmas aldehiddel redukálószer jelenlétében a Leuckart-reakcióval állítjuk elő, melynél reduálószerként hangyasav vagy ennek származéka, mint ammóniuin-formiét használatos. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyülelek, ahol R jelentése hidroxilcsoport, Ha jelentése -(CfobOH csoport, Z jelentése -CfCHshiCIDbCHa csoport és Rí jelentése benzilcsoport (C7H7), A és B diosztereomerekre bonthatók szét, ha azokat benzolban d-mandulasavval és p-toluclezulfonsavval reagáltatjuk a víz azeotropos eltávolítása mellett. Az A és B diasztereomerek biez(d-mandulát~észter)-einek hidrolízise (például kálium-karbonát metanol/víz elegyben) A és B enantiomerekhez vezet. Hasonlóképpen B enantiomert benzolban a viz azeotropos eltávolításával 1-mandulasavval és p-toluol-szulfonsawal reagáltatva a bisz(l-mandelát)-ezármazék A diasztereomerjéhez jutunk. A fentebb leírtak szerinti hidrolízis B enantiomert eredményez. A védő bonzilcsoportot eltávolítva a megfelelő enantiomer alkoholt kapjuk. Hasonlóan a fenti vegyület benzil-éterét [R2 =....(CH2-b-OCiH7] diasztereomerjeire és er antioraerjeire választjuk szét. Egyéb (I) ál'-alános képletű vegyülelek is hasonló módon bonthatók fel. A találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapító tulajdonságait fájdalomérzetet keltő ingereket alkalmazó próbákkal határozzuk meg. Megjegyzendő, hogy azok az (1) és (II) általános képletű vegyületek, melyekben Rí benzilcsoporlot jelent, farmakológiailag nem aktívak, de hasznos közbenső termékek az olyan fenti vegyületek előállításához, melyekben Rí hidrogénatomot jelent. Fájdalomérzetet kiváltó ingerként hőhatás t alkalmazó próbák a) Fájdalomcsillapító hatás vizsgálata egér forró lemezes próbájával Az eljárás Woolfe és McDonald próbájának [J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300-307 (1944)] módosítása. Szabályozott hőingert adunk egerek lábára 3,175 mm vastag alumíniumlemezen. 250 wattos infravörös lámpát helyezünk el az aluminiumlemez feneke alatt. A lemez felületén levő, termiszterrel összekötött höszabólyozó programozza a lámpát állandó 57 "C hőmérséklet fenntartására. Az egereket beejtjük a forró lemezen nyugvó üveghengerbe (16,51 mm 0) és az időmérést akkor kezdjük el, amikor az állat lába megérinti a lemezt. A kezelt állatoknál a próbát a vizsgálandó vegyület beadása után fél és 2 óra múlva végezzük el és megjegyezzük az egér egyik vagy mindkét hátsó lábának első „remegő" mozgását, vagy amíg 10 másodperc eltelik ilyen mozgások nélkül. A morfin MPEín értéke 4-5,6 mg/kg (szubkután). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 00 65 7
