195944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-hidroxi-4- és/vagy 5-(szubsztituált)-fenil-cikloalkanolok előállítására
9 19594! 10 des kezelés/oxidálás útján alakítjuk ál boránt használva tetrahidrofuránban vagy dietilénglikol-dimetil-éterben 0-50 °C-on. A közbenső borén-lerméket nem izoláljuk, hanem lúgos hidrogén-peroxid-oldattal közvetlenül az alkohollá oxidáljuk. Az így kapott alkoholoknál a viz elemei a kettőskötésre a Markovnyikov-szabállyal ellentétes orientáltsággal addícionálódik. Az (I) általános képletű vegyületek, melyekben Ra oxo-szubsztituált alkilcsoportol jelent, kényelmesen állíthatók elő a megfelelő vegyületek oxidálásával, ahol Rí olyan alkenilcsoportot jelent, amely eggyel több szénatomot tartalmaz, mint az R2 szubsztituens. Oxidálószerként előnyösen nátrium-metaperjodátot és katalitikus mennyiségű ozmium-tetraoxidot használunk vizes tetrahidrofuránban vagy dioxánban környezeti hőmérsékleten, mivel ilyen módon csökken az aldehid továbboxidálódásának a veszélye. Mégis viszonylag enyhe oxidalószer volta ellenére - összehasonlítva például a nátrium-metaper jodát/kálium-permanganát rendszerrel - bizonyos mértékben bekövetkezik a megfelelő savvá és a megfelelő hidroxi-ketonná való oxidáció. A fenti vegyületek az alkalmas 4-(ketál-szubsztituált)-alkil-2-cikloalken-l-on és a megfelelő 2-bróm-5-(Z-H-szubsztituált)-fenol Grignard-reakciójával is előállithatók a fentebb leírt eljárás szerint. A ketálcsoportot azután savval, például ásványi savval, mint hidrogén-kloriddal oxocsoporttá alakítjuk át. A kapott 3-[2-hidroxi-4-0-{6-l0 szénatomos )-alkil-szub sztituált)-fe nil ]-4-{R2-szubsztituált)-cikloalkanonokat megfelelő cikloalkanolokká alakítjuk át a fent leírt eljárásokkal. Ha az R2 csoporton átalakításokat kell végrehajtani például alkenilcsoportot hidroxialkil-csoporttá: a kívánt átalakítást a védőcsoport, például benzilcsoport eltávolítása előtt ‘hajtjuk végre. Például, ha Rz alkenilcsoportot jelent, a csoportot a fent leírt bór-hidrides kezelés/oxidálás útján, vagy közvetlen átalakítással a 3-(2,4-dibenzil-oxi-fenil)-4-(2-propenil)-cikloalkanonból. Azok a vegyületek, melyekben R2 alkoxi-karbonil-szubsztituált alkilcsoportol jelent, Wittig-reakció útján állíthatók elő olyan alkalmas, védett vegyületböl, ahol R2 oxo-szub8ztituált alkilcsoportot jelent; eszerint az aldehid- vagy ketoncsoportot trialkil-foszfóno-acetáttal, mint trimetil- vagy trietil-foszfóno-acetáttal reagáltatjuk. A reakciót közömbös oldószerben, mint tetrahidrofurénban vagy dietil-éterben hajtjuk végre környezeti hőmérsékleten, körülbelül 1 mól aldehid-reagenst használva 2 mól trialkilfoszfóno acetáthoz. A protonakceptert, mint nátrium-hidridet körülbelül 10 mól% feleslegben alkalmazzuk a használt trialkil-foszfónoacetáthoz képest. Az igy kapott alfa,beta-telitetlen karbonsav-észtert ezután redukáljuk, például katalitikus hidrogénezéssel Pd/C felett és így a kívánt alkoxi-karbonil-alkil-származékol állítjuk elő. Hidrolízissel, még inkább elszappanosltással - híg, például 6n nátrium-hidroxid-oldatot használva visszafolyatés közben -, majd megsavanyítással a megfelelő karboxil-alkil-vegyületet állítjuk elő. Azokat a vegyületeket, ahol R2 karbamoil-alkil-csoportot jeleni, úgy állítjuk elő alkalmas karbamoil-metilén-trifenil-foszforént használva közömbös oldószerben, mint metilén-kloridban, visszafolyatási hőmérsékleten, és így alfa,beta-telitetlen karbonsavaraidot kapunk, amelyet a megfelelő karbamoil-alkil-származékká redukálunk (hidrogéngáz, Pd/C katalizátor). Az alkalmas (I) általános képletű oxo-alkil-szérmazék megválasztása útján különböző lánchosszúságú alkoxikarbonil-alkil és karbamopil-alkil-származékok képződnek. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, ahol Y R3-csoportot jelent, a fentebb leírt Grignard-reakció segítségével állítjuk elő a megfelelő 5-[2-benzil-oxi-4-(Z-W-szubsz ti tuá]t)-feni]]-2-cikloalken-] -ónból, mely utóbbit a 860 404 számú, 1979. március 12-én közzétett belga szabadalmi leírást ismerteti. A fenti 2-cikloalken-l-on vegyületeket vizes kálium-cianid- vagy nátrium-cianid-oldattal reagáltatva a hidrogén-cianid elemeinek nukleofil addiciója megy végbe, és megfelelő transz-3-[2-benzil-oxi~4-(Z-W-szubsztituált)-feníl]-5-ciano-ciklohexanonok képződnek, melyek értékes közbenső termékek . A cikloalkanon-rész oxocsoportját nátrium-bór-hidriddel redukálva megfelelő transz-cisz hidroxivegyület képződik. Az utóbbit a megfelelő transz-transz vegyületté alakítjuk át terc-butanolban kálium-terc-butoxid jelenlétében, visszafolyatés közben forralva. A sztcreoizomer cisz-3-[2-benzil-oxi-4- -(Z-W-szubszlituált)-fenil]-cisz-5-ciano-cikloalkanolokat úgy állítjuk elő, hogy a transz-transz sztereoizomereket például Jones-reagenssel oxidáljuk, majd a képződött cisz-3- -[2-benzil-oxi-4-(Z-W-szubsztituált)-fenil]-5- -ciano-cilkloalkanont nátrium-bór-hidriddel redukáljuk. A fentebb említett 5-ciano-cikloalkanol-Bzármazékok is értékes közbenső termékek. A cianocsoportot diizobutil-aluminium-hidriddel (DIBAL-H) redukálva könnyen átalakítjuk a megfelelő formilszármazékká. Az eljárás szerint a cianoszármazékot két ekvivalens DIBAL-H-val reagáltatjuk toluolban, alacsony hőmérsékleten, például 0 “C és -65 °C közölt, majd a reakcióelegyet híg savval, például ásványi savval, mint kénsavval kezeljük. A formilszármazékot ismert eljárásokkal nyerjük ki, például éterrel extrahálva és az oldószert lepárolva. A formilszármazék redukálása - például nátrium-bór-hidriddel - a megfelelő hidroxi-metil-származékot eredményezi. A fenti reakciókban reagensként a 3- -[2-hidroxi-4~(2-H-szubszlituáll)-fenil]-5-ciano-cikloalkanol benzil-éter-származékát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
