195839. lajstromszámú szabadalom • Eljárás A-21978 C jelzésű ciklusos peptid származékok előállítására
7 195839 8-motil-dekanoil-, 10-inotil-undekanoil-, 10-motil-dodokanoil-csoport, az A-21978C Co faktor specifikus 10 Hzénntomos alkanoilcsoportja vagy az A-2I978C C« ób Cs faktorok specifikus 12 szénatumos alkanoilcsoportja. A találmány szerinti A-21978C védott faktorok és ciklusos poptidek sókat képezholnok, moíyck közül a gyógyszerészetileg elfogadhatók a találmány rószót alkotják. Az ilyon sók például a vogyületok elválasztására és tisztítására használhatók. Különösen hasznosak a gyógyszorészotileg elfogadható alkálifém-, alkáliföldfém-, aminsók és Bavaddíciós sók. „Gyógyszerószelileg elfogadhatók" a mclogvérű állatok kemoterápiájában használható sók. Például az 1 általános kópletű A-21978C ciklusos poptidoknek négy szabad knrboxilcsoportjuk van, melyok BÓkat tudnak képezni. Ezért a sók körébe beletartoznak o karboxilcHoportok parciálÍB, vegyes és teljes sói. K sók előállításakor kerülni kell a 10-nél magasabb pH-szintot, minthogy a vegyülolok ilyen pH-érték felett bomlékonyak. Az I általános kópletű A-21978C ciklusos poptidek jollomző és alkalmas alkálifém- és ulkáliföldfém-sói közé tartozik a nátrium-, kálium-, lítium-, cézium-, rubidium-, bárium-, kalcium- és magnéziumáé. Az A-21978C ciklusos poptidek aminaói közé tartozik az ainmóniumaó, a primer, szokunder és tercier Ci-Cí-alkil-ammónium-sók és a hidroxi-Cj-Cí-alkil-ammónium-sók. Jollomző aminsók például egyebek mellett azok, amelyek ogy A-21978C ciklusos peptid ammónium-hidroxiddal, melil-nminnal, szek-butil-aminnal, izopropil-aminnal, dietil-omirmal, diizopropil-aminnol, etanol-aminnal, trietil-aminnal és 3-amino-l-propanollal való roagáltatósakor képződnek. Az 1 általános képletü A-21978C ciklusos poptidek alkálifém- és alkáliföldfém kationos sóit az ilyen sók preparálására használatos eljárásokkal állítjuk elő. Például a szabad sav-formájú A-21978C ciklusos pepiidet alkalmas oldószerben, mint meleg metanolban vagy olanolbnn oldjuk, majd kívánt szervetlen bázis szlöchiomotríkuB mennyiségét tartalmazó vizes metanolos oldatot adunk hozzá. A képződött só rutin módszerekkel izolálható, így szűréssel vagy az oldószer lepárlásával. Szerves ominokkal képezett sók hasonló módon állíthatók elő. Például az A-21978C ciklusos pepiidet megfelelő oldószerben, mint acotouban oldjuk ós az oldathoz gázalakú vagy folyékony amint adunk; az oldószert és az amin feleslegét lepárlással távolítjuk el. Ezon sók előállítása azonban nőm tartozik a találmány körébe. A találmány szerinti A-21978C ciklusos poptidek nők három szabad aminocsoportjuk van és ezért, savaddiciós sókat képezhetnek, amelyek előállítása szintén a találmány részét képezi. Az A-ZI978C ciklusos poptidok jellemző és alkalmas savaddiciós sói közó tartoznak a szerves és szervetlen savakkal, mint például sósavval, kénsavval, foszforsavval, ecetsavval, borostyánkősavval, citromsavvnl, tcjsavvnl, maleinsavval, fumársuvval, palmi- Linsavval, kolsavvai, pamocsavval, mucinuavval, D-glctuminsavval, d-kámforsavval, glulársavval, glikolsavval, ftálsavva], borkősavval, laurir savval, sztearinBavvuI, szalicilsavval, metár szulfonsuvval, bcnzolszulfonsavval, szorbinsuvvul, pikrinsavval, benzoesavval és fahéjsavvnl, standard reakciókkal előállított sók. A~Z1978C ciklusos pcpUdo.k clűállilásti Az 1 általános képleLű A-21978C ciklusos peptidekcc, melyekben H hidrogénatomot jelent, az A-21978C Co, Ci, Cj, C3, C* 'és Cd faktorok, valamint védett A-21978C Co, Ci, Cj, C3, C», és Cd faktorok közül kiválasztott peptid antibiotikumok dezacilezéso útján állítjuk elő. 1. A szubszlrólok clőtílliU'isa Az A-21978C Co, Ci, Ca, C.i, C< és Cd faktorokul a 4,208,403 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek szerint állítjuk elő. E fuktorok komponensei az A-21973C komplexnek, amely viszont az A-21978 komplex része. Az A-21978 komplexet SLrcptomyoos roseosporus NRRL: 21379 (deponálva 1978. augusztus 29-én) süllyesztett aerob fermentációja útján állítjuk elő, a fermentációt az antibiotikus aktivitás megjelenéséig folytatva. Az A-Z^^S komplex elválasztása céljából a fermentieret átszűrjük, a szűrlet pll-ját körülbelül 3-ig csökkentjük, a komplexet kiválni hagyjuk, majd a komplexet szűréssel elkülönítjük. Az elválasztott komplex extrakoiós eljárásokkal tovább tisztítható. Az egyedi A-21978C komplex és faktorok szeparálásához kromalogi áfiás elválasztás szükséges. A találmány szerinti védett A-21978C komplexet és a blokkolt A-21978C Co, Ci, Cj, C3, C» és Cs faktorokat (1 általános kópletű vegyületek, ahol R jelentése 8-metil-dekanoil—, 10-metil-undekanoil-, 10-metil-dodekanoil-csoport, vagy a Co, Ct és Cd faktorok C10- és Ciz- -alkanoilcsoportja) a poptidek »mi— nocsoporljait eljárások akalmazásával állítjuk elő. A vé főcsoportokat különböző ismort amino-svédőcnoportok közül választjuk, mint például benzil-oxi-karbunil-, tore- butoxi-kur bond-, lerc:-auiil-oxi-karbonil-, izobornil-o xi-karbonil-, ndamantil-oxi-kurbonil-, o-nitro-fenil-tio-, difenil-foszfino-Lioii-, klór- vagy mtroberizil-oxi-karbonil-csoport közül. A védett A-2L978C komplex különösen előnyös szubsztrúl. Az A-21978C komplexből állítjuk < lő, elkerülve ezáltal az egyedi A-21978C faktorok előállításához szükséges szétválás'.tó műveleteket; dezacilezvc azonban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 G0 65
