195839. lajstromszámú szabadalom • Eljárás A-21978 C jelzésű ciklusos peptid származékok előállítására
5 195839 C TJ..O: vékonyra teg-kromalográf in UV: ultraibolya Az A-21978C antibiotikumok egymással szoros rokonságban álló savas pepiid antibiotikumok, ós az, itt hivatkozott 4,208,403 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti őket. A 4,208,403 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint az A-21978 antibiotikum komplex főkompononse a C faktor, amely maga is szoros kapcsolatban álló faktorok komplexe. Az A-21978 C faktorok, melyet A-21978C komplexnek nevezünk, egyedi Co, Cl, Cz, C3, C4 ós Gr, faktorokat tartalmaz. A Ci, Cz, és C3 faktorok a fő faktorok és a Co, C4 és Cg faktorok a kisebb mennyiségüek. Az A-21978C faktorok szerkezetét a 3 általános képlet szemlélteti, melyben .3MG" L-treo-3- -metil-glutaminsavat és RH specifikus zslrsavrészt jelent. A faktorok specifikus KN csoportjai a következők: A-21978 0 faktor ItN rész Cl 8-inelil-dokanoil C2 10-metil-undokanoil Cj 10-metil-dodokanoil Co 10 szénalomos alkanoil* c< 12 szénatomos-al kanod* Cs 12 Bzónatomos-alkanoil* * Még nincs azonosítva. Ha pepiid antibiotikumok dozacilezésónek problémája merül fel, rondkívül nehéz kideríteni, létezik-c ilyen célra alkalmas onzim. Ilyen onzimot találni még nehezebb, ha a szubsztrát antibiotikum ciklusos .pepiid magot tartalmaz. Mivel az enzimek szubsztrát-spocificitása nagyfokú, a szubsztrát peptidrészébon és oldalláncában levő különbségek kihatnak a dczacilozósi kísérlet kimenőiére. Ezenfelül sok mikroorganizmus nagy számban termői poplidázokat, melyek a poptidrósz különböző részeit támadják. Ez gyakran a termék kezelhetetlen keverékéhez vezet. Mindegyik A-21978C antibiotikumban {3 általános képlet) a zsirsav-oldallánc (RN) a tripl.ofán-rész alfa-aminocsoportjához kapcsolódik. Megállapítottuk, hogy a zsírsav-oldallánc. enzimatikusan úgy hasítható Le, hogy közben az A-21978C peptid többi részének kémiai integritása megmarad. A találmány körébe tartozik az új eljárás is, amellyel a fenti I általános, kóplelű A-21978C ciklusos peptideket ób o vogyületek gyógyszorészetileg elfogadható sóit. állítjuk elő. Az 1 általános képlotű ciklusos poptidek vagy gyógyszorészetileg elfogadható sóik hasznos közbenső termékek baktóriumellonoB hatóanyagok előállításához, melyek különösen (Iram pozitív mikroorganizmusokkal szemben hatásosak. Az 1 általános képletű ciklusos poptidek - melyekben ií jelentése hidrogénatom - körébe tartozik az A-21978C Co, Ci, Ca, Ca, C« és Cs faktorok közös ciklusos poptidje (A-21978C mag) és az A-21978C mag védett származékai. Az A-21978C mag, vagyis az olyan 1 általános képletű vegyüld, melyben R» Rl és H* hidrogénatomot jelent, a 2 képlettel is leírható. Az A-21978C mag jellemzői nz alábbiak: Alak: fehér amorf szilárd anyag, umely rövidhullámú UV-fényben fluoreszkál. Tapasztalati képlet: CsiHasNnChs Molekulasúly: 1465 Oldhatóság: vízben oldódik Infravörös (IR) abszorpciós spektrum (KBr): a rajzok közül az I. ábrán látható; abszorpciós maximumok a következő frekvenciáknál figyelhetők meg (era'1): 3300 (széles), 3042 (gyenge), 2909 (gyenge), 1655 (erős), 1530 (erős), 1451 (gyenge), 1399 (közepes), 1222 (közepes), 1165 (gyenge), 1063 (gyenge) és 758 (közepes-gyenge). UV abszorpciós spektrum (metanol:) UV-maximumok 223 nm (c 41,482) és 260 nin (c £,687). Elektrometrikus titrálás (66% vizes DME): 4 litrálhaló csoport van jelen, melyeknek 1 ’Ka értéke körülbelül 5,2; 6,7; 8,5 és 11,1 (kezdeti pH 6,12). Különösen hasznos 1 általános képletű ciklusos peptid az olyan vegyület, melyben R és R1 hidrogénatomot és R2 terc-butoxi-karbonil-cBoporlot jelent. Kényelmi okból c vegyüiet „l-BOC mag”-nak nevezzük. Az A-21978C t-BOC inugjónak jellomzői a következők: Alak: fehér nmorf szilárd anyag, amely rövidhullámú UV-fónybon fluoreszkál Tapasztalati képlet: CmíhilhtOn Molekulasúly: 1565 Oldhatóság: vízben oldódik IR abszorpciós spektrum (KBr): a rajzok közül a 2. ábrán látható; abszorpciós csúcsok figyelhetők meg a következő frekvenciákon (cm-1): 3345 (széles), 30G5 (gyenge), 2975 (gyenge), 2936 (gyenge), 1710 (váll), 1660 (erős), 1530 (erős), 1452 (gyenge), 1395 (közepes), 1368 (gyenge), 1341 (gyenge), 1250 (közepes), 1228 (közepes), 1166 (közepes - gyenge) ós 1063 (gyenge). UV abszorpciós spektrum (90% elanol): UV maximumok 220 nm (c 42,000) ós 260 nm (c 10,600) I1PLC: retenciós idő = 6 min, 4,6x300 mm•es Cia-szilikagél oszlopon; oldószer: 0,2% nminónium-acetátol tartalmazó HjO(ClhCN) CIIaOH (80:15:5); áramlási sebesség: 2 ml/inín; JV-de tok tálás. A találmány szerinti védett A-21978C faktorok olyan 1 általános képletű vogyületek, melyekben R1 és R2 közül legalább az egyik nzubsztituens 1-6 szénalomos alkanoiloxi-karbonil-védőcsoportol jelent, ós R jelentése 8-0 10 .15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
