195839. lajstromszámú szabadalom • Eljárás A-21978 C jelzésű ciklusos peptid származékok előállítására
185839 4 A találmány tárgya eljárás antibiotikus tulajdonságokkal rondelkozö ciklusos poptí-II r ■ k új származékainak fólszinloliluis ú Lón V«ló előállitusára. Nagy szükség van új antibiotikumok kite jlesztétióre, mivel állandóan fenyeget az a lehetőség hogy kórokozó mikroorganizmusok antibiotikum-specifikus rezisztenB törzsei jelennek meg. Különösen a Gram-pozitív Staphylococcus és Streptococcus nejnbo tartozó kórokozók rozisztensok gyakran a szokásosan használt antibiotikumokkal, mint penicillinnel és erütromicinnol szemben (lÓBd például W.O. t'oye, Principles of Medicinal Chemistry, 684-686. oldal, 1974). A találmány szerint hatékony vogyüloteknrk találtuk az A-21978C ciklusos peptidok iij származékait és gyógyszerészetilog elfogadható sóikat. Kzekol az új származékokat úgy állítjuk elő, hogy az A-2I978C magot vagy ennek védett származ-ékait - melyeket a megfelelően védett A-21978C komplex vagy az utóbbi megfelelően védőit egyedi Co, Ci, C2, Ca, C, vagy Co faktorainak dezacilozésóvel állítottunk elő - a kívánt acilezőszerrel vagy annak roakcióképos származékával reagáltatjuk. A találmány szerint az 1 általános képletű A-21978C ciklusos peptidok - melyekben R jelentése hidrogénatom, 1-G Bzénatomos alkanoil-oxi-karbonil-csoporl, 1-motil-deknnoil-, 10- -metil-undekanoil-, lü-metil-dodckanoil-csopoi'L, az A-21978C Co faktor specifikus 10 szénatomos alkanoil-csoportja, vagy az A- 21978C) és C5 faktorok specifi- , kuB, 12 szénatomos alkanoil-csoportjn; III és R2 egymástól függetlenül .hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkanoiloxi-karbonil-csoporlot jelent; azzal a kikötéssel, hogy ha K hidrogénatomtól vagy 1-6 szénatomos alkanoiloxi-knrbonil-csoporttól eltérő jolonléső, az R1 és R2 szubsztituonsok közül legalább az ogyiktiok 1-6 szénatomos alkanoiloxi-kurbonii-csoportot kell jelentenie, továbbá R, R* és R2 egyidejűleg nőm lehet 1-6 szénatomos alkanoiloxi-karbonil-csoporl - és o peptidok gyógyszorészetilog elfogadható sói közbenső termékekként használhatók félszintotikus baktérinmollonos hatóanyagok előállításához. Az l általános képletű vegyülotek, melyekben R hidrogénatomtól vagy amino-vódőcsoporttól eltérő jelentésű, az A-21978C antibiotikum komplex védett Co, Ci, C2, C3, Co és Co faktorai. 1:1 védett antibiotikus vegyü- Iotok hasznos közbenső termékei ogyos 1 általános képletű poptidoknek, vagyis azoknak, melyekben R hidrogénatomot és az R1 és R2 (izubsztit.uonseknek legalább egyike ainino-védőcsoportot jelent. Az 1 általános képletű vogyülotet, ahol R, R1 és R2 hidrogénatomot jelont, az A-21978C antibiotikum komplex C», Ci, C2, Ci, C« és Cs faktoraiban közösen jelenlevő ciklusos peptid. kényelmi okból c vogyülotet A-21978C inognak fogjuk nevezni. 13 vogyület a 2 képlettel írható le, melyben „3MG" L-lreo-3-metil-glutaninsavat jelent. ligy másik vonatkozásban o találmány tárgyát egy nz A-21978C komplex, uz A-21978C Oo, Ci, C2, Co, Ci és Cs faktorok, a védeti A-21978C komplex és a védett A-21978C C», Ci, C2, Cj, Ci és Cs faktorok közül kiválasztott antibiotikum enzimalikus dezacilczescnck eljárása képezi. A természetes előfordulású A-21978C faktoroknak közös ciklusos pepiid magjuk van, de mindegyiknek más a zsirsavesoportju. Az A-21978C faktorok ás blokkolt faktorok zslrsuvcsoportjait a találmány szerint úgy Lávoliljuk cl, hogy az anUbiotikumot vagy blokkolt antibiotikumot teljes d e zac i 1 e zöd és i g vizes közegben egy az AcUnoplaties nemzetségbe tartozó mikroorganizmus által termelt enzim behatásának tesszük ki. A találmány előnyös eljárása szerint a zsirsav-oldallánc lehasitására az AcLinoplnnats utahennie NRRL 12052 mikroorganizmus által termelt enzimet használjuk. A dozueilezósL szokásosan úgy hajtjuk végre, hogy az A. utahensis tenyészetéhez hozzáadjuk a megfelelő antibiotikumot vagy blokkolt antibiotikumot és fi tenyészetet a dezacilezódós bekövetkezéséig inkubúijuk. Az így kapotL A-2J978C ciklusos pepiidet vagy blokkolt pepiidet a formontléből ismert módszerekkel választjuk el. Az ./ általános képletű A-21978C ciklusos peptidok újraacilezhelók és belőlük ily módon új anlibiolikus anyagok állíthatók elő. A mellékelt infravörös abszorpciós spektrumok - melyeket Kiír pasztillák formájában vettünk fel - a következők: 1. ábra - A-21978C mag (J általános képlet, R, lí1, R» = li) 2. ábra - A-21978C Nom-t-BOC mag (1 általános képlet, R és R* r H; H* = terc-buloxi-knrboni]-osoport). A leírásban a kővetkező általánosan ismert rőviditésoket alkalmazzuk: Alá: alanin Asp: aszporuginsav Gly: gliciri Kyn: kinurenin Orn: ornitin Ser: szerint Thr: treonin Trp: triptofán L-BOC: terc-butoxi-karbonil-csoport Cbz: benzil-oxi-kurbonil-csoport DMI1': dime til-fur mamid T1IF: totrahidrofurán HP LG: nagyhatékonyságú folyadék inatográfia 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 G5 3
