195838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (tio)-morfolin-csoportokat tartalmazó N-alkilezett dipeptid-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 185838 JO A leírásban mindenféle hőmérsékleti adatot "C-bnn adtunk meg. A következő példákban a ..szokásos feldolgozás" a következőt jelenti: amennyiben szükséges vizcL adunk a rendszerhez, éterrel vagy diklór-melánnnl oxlrahdljuk, elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és szilikagélon végzett kromatográfiávai tisztítjuk és/vagy kristályosítjuk. 1. példa 1,75 g Lio-niorfolin-3-karbonsav-otil-coztert (R-forma; L-ciszteinból és 1,2-dvbróm-eténból állítjuk elő) öb 2,79 g N-(lS-etoxi-karbonil-3-feruj-propil)-b-alanint, 1,23 ml Irietil-amint, 1,53 g 1-hidroxi-bonztriazolt, 2,06 g l)CC-t feloldunk ób összekeverünk 40 ml DME-fol és 0 °C hőmérsékleten 1 óráig keverjük. A szokásos feldolgozással a 4-ÍN(l-cfoxi-knrbonil-3-fonil-propil)-alanil 1-tio~morfolin-3-karbonsav-elil-ÓBztort (S,S,R-formát) állítunk elő. A bázist kevés elanolban feloldjuk, az oldntot éteres sósavoldnt feleslegével elegyítjük, majd bepároljuk. Ily módon a terméket HCl formává alakítjuk. Kitermelés: 3,5 g. Olvadásponl:I45-14G “C. 2. példa 217 mg N-(2-oxo-propionil)-R-tio-morfolin-3-karbonsavat és 207 mg 2-amino-4-fouil-vajsav-otií-ósztert feloldunk 5 ml ctanolban és az elogyot 20 “C hőmérsékleten egy órán keresztül összekeverjük 3 g 4A típusú moiokulaszifával. Ezután az olegyhez adagolunk apránkónl 3 óra alatt 75 mg NaLJHjCN-l, és a terméket erős kationcserélő gyantán adszorpcióval tisztítjuk és 2%-üs vizes pirídin eleggyel eluáljuk. Így a 4-[N-(l-otoxi-knrboml-3-fonil-propil)-alanill-lio-morfolin-3-ltarbonsav epimer elegyét (0,3' g) kapjuk, amelyet fordított fázisú HFLC-vcl elválasztunk. Az 1. példához hasonlóan 11C1 formává alakítjuk: S,S,R-forma, op.: 129 °C,‘ íj,S,S-forma, op.: 167 nC. 3. példa 0,5 g 4-fN-(l-karboxi-3-fonil-propil)-alanill-tio-morfoUn-3-korbonoavat (S,S,R-forma) feloldunk 10 ml dioxánban és az oldatot dioxánban készített diazo-etánnal addig keverjük, amíg a sárga színeződés megmarad. Ezután az clogyet bepároljuk és így előállítjuk a 4-1 N-( l-cloxi-knrbonil-3~('enil-propü)~ -aIanül-tio-morfolin-3-karbonsav-otíl-észterl, S,S,R-forma. A terméket az 1. példához hasonlóan HCl formává alakítjuk. Kitermelés: 0,48 g. Op.: 140- MG “C. 4. példa 1 g 4-fN-(l-etoxi-karbonil-3-fenil-proy il )-alani 11-tio-morf öli n-3-karbonsav-te rc-butil-ósztert feloldunk (S,S,S-íormu), 10 ml di< xanbnn és 20 ml dioxánban készített 4 n sófuv oldatban és az elegyet 20 °C hőmérsékleten két napig keverjük. Ezután bepároljuk, többször feloldjuk toluollal és éterrel, majd ismét bepároljuk és feloldjuk efil-acotát/ucetonitril elegy bon és éterrel kicsapjuk a 4- -!N-( l-eloxi-karbonil-3-feníl-propil)-alanill-tio-morfolin-3-knrbonsav-hidrokloridot, S,S,~ 3- formn; Op.: 157 °C. Kitermelés: 0,9 g. Hasonló módon állítjuk elő a kővetkező vegyületek hidrokloridjait a megfelelő lerc-bu fii-észter ékből: 4-i N-(l-efoxi-karbonil-3--fenil-proj>il)-alanil]-tio--morfolin-3-karbonsuv-hidroklorid, S,S,R-fonnu, op.: 129 ®C, 4- [N-(l-ciklohexoxi-karbonil-3-fcnil-propil)-alaniJJ-lío-inorfolin-3-karboiisnv; S,S,R-izomer: hidroklorid; Op.: 90 ®C (bomlik) és S,S,S-izomer: Op.: 175 "0 (bomlik) 5. példa 2 g 4-lN-(l-efoxi-knrbonil-3-fenil-propil)-nianil l-tio-morfolin-3-karbonsav-eül-észtert (S,S,R-forma) feloldunk 11,5 ml 1 n vizes nálrium-hidroxid oldatban és 10 ml eladóiban, majd az elegyet 20 °C hőmérsékleten 6 órán keresztül keverjük. Az elegyet bepároljuk, vízzel feloldjuk, az elegy pli-ját 5-re sósav oldattal beállítjuk, majd a szokásos módon feldolgozzuk és Így előállítjuk a 4-fN-(l-karboxi-3-fenil-propil)-alanin-Uo-morfolin-3-karbonuav (S,S,R-forma)-at. Op.: 159-160 °G. 6. példa 3G0 mg 4-(N-(l-etoxi-karbonil-3-fenil~ -propil)-alanill-tio-roorfolin-3-kor bonsavat (izomer elegy) feloldunk G ml etanolban és hozzáadunk 0,6 ml 30%-os HzOa-t, és az. elegyot 50 °C hőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Ezután ismét hozzáadunk 0,4 ml oxidálószert, és újból keverjük 50 °C hőmérsékleten 16 órán keresztül, mujd az elegyet lehűljük és a szokásos módon feldolgozzuk, és így előállítjuk a 4-iN-(l-etoxi-karbonil-3- -feni]~propil)-«lanil l-fio-morfoliu-3-kurbonsuv-S-oxidot (S,S,S és S,S,R elegy), Hidroklorid (S,S,S és S,S,R elegy). Op.: 60-80 "C. Kitermelés: 0,3 g. 5 10 ,15 ,20 25 30 35 40 45 50 f 5 60 65 0
