195838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (tio)-morfolin-csoportokat tartalmazó N-alkilezett dipeptid-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 195838 12 332 mg 4-fN-(l-karboxi-3-fonil-propil)-alanil |-tio-marfoliri-3-karbonsavat (S,S,R-forma) feloldunk 2 ml ecetsavban és hozzáadunk 1 ml 30%-os IljOj-i és az elogyel 50 °C hőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A feldolgozást a szokásos módon végezzük, és így előállítjuk a 4-[N-(l-karboxi-3- -fenil-propil)-alanill-tio-inorfolin-3-karbonsav-S,S-dioxidot (S,S,R-forma). Op.: 149-151 “C. Kitermelés: 0,3 g. Hasonló módon állítjuk elő a megfelelő tio-morfolinok oxidációjával a következő vegyületokot: 4-fN-(l-eloxi-karbonil-3-fenil--propil)-alanill-tio-morfolin-3-karbonsav-S,S-dioxid, S,S,R-izomer: HCl, Op.: 185 °C (bomlik) és S,S,S-izomor: Op.: 172-175 °C (bomlik) 4-rN-(l-otoxi-karbonil-3-fonil-propil)-alanil)-tio-morfolin-3-kar bonsav-otil-ósztor-S,S-dioxid (S,S,R-forma), HCl, Op.: 208 °C. A következő vogyülotek a (I) általános kópletü vegyületekot vagy ezek fiziológiailag elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkoznak: A példa Tabletták 1 kg l-TN-( l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-nlanin-tio-morfulín-3-karbonsav-etil-ósztor-hidrokloridot (S,S,R-forma), 4 kg laktózt, 12 kg burgonyakomónyítőt, 0,2 kg talkumot és 0,1 kg magnózium-Bztearátot .elegyítünk, és ezt a szokásos módon tablettává préseljük, mégpedig úgy, hogy minden egyes tabletta 5 mg hatóanyagot tartalmazzon. 7. pólda ü példa Drazsé Az A példához hasonló módon tablettát préselünk, amelyet ezt kővetően még szacharóz, burgonyakeinónyítő, lalkuin, tragant és színanyagból álló bevonattal a szokásos módon bevonjuk. C példa Kapszula 1 kg l-ÍN-(l-karboxi-3-fenil-propil)-alanill-tio-morfolin-3-karboiisavat (S,S,R-forma) a szokásos módon kemény zselatinkapszulába töltjük mégpedig úgy, hogy minden egyes kapszula 10 mg hatóanyagot tartalmazzon. Ampullák 1 kg l-ÍN-(l-etoxi~kurbonil-3-fenil-propil)-alanil'l-tio-morfolin-3-kurbunKav-otil-ÓBZ- tor-hidrukloridot (S,S,R-forma) feloldunk kétszer desztillált vízben (30 1) és sterilen szűrjük, majd ampullákba töltjük, és steril körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk Minden ampulla 2,5 mg hatóanyagot tartalmaz. Hasonló módon állítjuk elő azokat a tablettákat, drazsékat, kapszulákul vugy ampullákat, amelyek egy vagy több (I) általános képlotű hatóanyagot és /vagy özek fiziológiailag elfogadható sóit tartalmazzák. D példa SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képlelü vcgyülclck S,S,S és S,S,R konfigurációinak és ezek eic gyeinek, valamint ezek savuddíeiós sóinak előállítására - a képletben 2 jelentése kénaloin, SO vagy SOz csoport, U1 és llz jelentése azonos vagy eltérő és jelentik a hidrogénatomot, az 1-4 szénatomos alki lesöpör Lot, a 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot, uzzal jollcmozvo, hogy a) egy (II) általános kópletü vegyülotet - a képletben E jelentése (a) általános kópletü csoport - a képletben Itl és Z jelentése a tárgyi körben megadott -vagy ennek egy reakcióképes származékát egy (III) általános kópletü dikarbonsavszármnzókkal - a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott - vagy ennek egy reakcióképes származékával reagáltuljuk, vagy b) egy (IV) általános kópletü vegyülctet egy (V) általános képlotű vcgyülettel reagúltatunk - a képletekben X és Y közül az egyik jelentése Nlh csoport, a másik jelentése X’ és X’ jelenthet klóratoinot, brómaloraol, jódatomot vagy egy reakcióképes funkcionálisan átalakított OH-csoportot és IIs ét E jelentése a már megadolt - és kívánt esetben i) egy (1) általános képlotű vegyülotet - a nóplotben Rl és/vagy R2 jelentése hidrogénatom - óuzlerozünk és/vagy ii) egy (1) általános kópletü észtert - a képletben ii1 és/vagy R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő - a megfelelő (1) általános kópletü savvá alakítjuk - a képletben R1 és/vugy R2 jelentése hidrogénatom - és/vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 G0 G5 7
