195836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-N-[L-(-)-4-amino-2-hidroxi-butiril] kanamicin származékok előállítására
19583G G (-)-4-amino-2-hidroxi-butiril]-kanamicinhez jutunk, melyet igy vagy valamely gyógyászatiig elfogadható savval képzett savaddlciós sóként izolálunk. Találmányunkat az alábbi példákban mutatjuk be, anélkül, hogy igényünket azokra korlátoznánk. 1. példa N-(pikolinoil-oxi)-szukcinimid (III) előállítása 9 g (0,22 mól) nátrium-hidroxid 200 ml hideg vízben elkészített oldatához 23 g (0,2 mól) N-hidroxi-szukcinimidet adunk. A hideg oldathoz 25,5 g (0,2 mól) pikolinoiikloridot csepegtetünk. Az adagolás végén a hőmérsékletet 28-30 °C-ra állítjuk és az oldatot 12 órán keresztül keverjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és benzol/n-hexan (10:1) elegyéböl történő átkristályosítás után 37,40 g cim szerinti vegyületet (III) kapunk, 85%-os kitermeléssel. A kapott vegyület szerkezetét analitikai és spektrofotometriás adatokkal igazoltuk. 2. példa N-(pikolinoil-oxi)-szukcininiid (III) előállítása 32,4 g (0,2 mól) N,N’-karboniidiimidazol 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban elkészített oldatóval 24,6 g (0,2 mól) pikolin savat kezelünk. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 órát vagy a szén-dioxid képződésének megszűntéig keverjük. Ezután 23 g (0,2 mól) N-hidroxi-szukcinimidet adagolunk és a keverést 4 órán keresztül folytatjuk. A kicsapódott imidazolt szűrjük és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomóson eltávolítjuk. A párlási maradékot benzol/n-h'exón (10:1) elegyéböl kristályosítjuk és 87,5%-os kitermeléssel 38,5 g cím szerinti (III) vegyületet kapunk. 3. példa L-(-)-4-(pikolinoil-amino)-2-hidroxi-vajsav (V) előállítása 8,387 g (0,21 mól) nátrium-hidroxid 80 ml vízben elkészített oldatában 11,935 g (0,1 mól) L-(-)-4-amino-2-hidroxi-vajsavat oldunk. Az oldatot 0-5 °C-ra hűtjük és 50 perc alatt, keverés közben lassan 12,90 g (1,01 mól) pikolinoil-kloridot adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán ót keverjük és a hőmérsékletet lassan 25-30 °C-ra emeljük. Ezután 100 ml etil-acetótot adagolunk és pH-t keverés közben 2 körüli értékre állítjuk. A reakcióelegyet keverjük és a szerves fázist leválasztjuk. A savas, vizes oldatot 50 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A párlási maradékot benzolból kristályosítva 75%-os kitermeléssel 16,85 g cím szerinti (V) vegyülethez jutunk. A kapott vegyület szerkezetét analitikai és spektrofotometriás adatokkal igazoltuk. Elemanalizis: C H N számított 53.35% 5.14% 12.49% mért 54.10% 5.12% 12.50% 4. példa L-(-)-4-pikolionil-amino)-2-hidroxi-vajsav N-hidroxi-szukcinimid-észter (VI) előállítása 11,21 g (0,2 mól) 3. példa szerint előállított (V) képletű vegyületet és 5,7 g (0,5 mól) N-hidroxi-szukcinimidet 250 ml vízmentes etil-acetótot tartalmazó 500 ml-es lombikba töltünk. A reakcióelegyet 0 °C-ra .hűtjük és 10,23 g (0,5 mól) ciklohexil-karbodimidet adagolunk. A keverést 8 órán keresztül folytatjuk, a reakció-keveréket szűrjük és a szűrlet térfogatát csökkentett nyomáson 50 ml-re pároljuk. A (VI) képletű cím szerinti vegyületet kristályos formában szűrjük, a kristályokat 25 ml benzollal mossuk, majd szárítjuk. 93%-os kitermeléssel 14 g (VI) képletű terméket kapunk. A kapott vegyület szerkezetét analitikai és spektrofotometriás adatokkal igazoltuk. Elemanalizis: C H N számított 52.34% 4.71% 13.08% mért 53% 4.80% 13.20% 5. példa G-pikolinoil-kanamicin A (IV) előállítása 47 g (0,1 mól) kanamicin A-t (II, R=0H) 1 liter 74,4% víz és 25,6% dimetil-formamid keverékében oldunk. A 0 °C-ra hűtött oldathoz lassan, keverés közben az 1. példa szerint előállított 22 g (0,1 mól) (III) képletű termék 500 ml dimetil-formamidban elkészített oldatát adagoljuk. A reakciókeveréket -10 °C - -8 °C hőmérsékletre hütjük és a keverést 24 órán keresztül folytatjuk. Az oldatot max. 50 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. 5 10 15 20 25 30 15 10 45 50 55 60 65 4
