195836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-N-[L-(-)-4-amino-2-hidroxi-butiril] kanamicin származékok előállítására
3 ■195B3G A találmány az (I) általános képletű 1- -N-[ b-(-)-4-amino-Z-hidroxi-butiril] kanamicin A és kanamicin B származékok - ahol a képletben a kanamicin A származék esetében k jelentőse hidroxilcsoporL és a kanamicin B származék esetében R jelentése aminoesoport - és gyógyászatílag elfogadható savakkal képzett savaddiciós só-ik új előállítási eljárására vonatkozik. Az (I) általános képletű kanamicin A származók - R jelentése hidroxilesoport - az irodalomban amikacin néven ismert és azt a 3 781 268 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás mint erős antibakteriális aktivitású anyagot ismerteti. A fenti szabadalmi leirás szerinti eljárásban az amikacint és a megfelelő kanamicin B származékot úgy állítják elő, hogy a kanamicin A-t vagy a kanamicin B-t benzil-oxi-karboniloxi-szukcinimiddel mint acilezőszerrel acilezik és ily módon a megfelelő, 6-os pozícióban lévő aminocsoporton védett kanamicint, nevezetesen a 6-benziloxi-karbonil-kanamicint kapják. A védett vegyületet ezután L-(-)-4-benzíloxi-karbonil-amino-2-hidroxi-vajsav N~-hidroxi-szukcinimid-észterrel acilezik és végül a védőcsoportokat katalitikus hidrogénezéssel történő redukcióval valamely katalizátor jelenlétében távolitják el. A 4!) 136 A/78 számú olasz szabadalmi leírás egy másik, aniikacinra és származékaira vonatkozó eljárást ismertet és igényel. Az eljárás során poiisziiilezett kanamicin A-t vagy kanamicin B-t acileznek valamely, a szilil-csoporLLól eltérő védőcsoportot képezve a 6-os helyzetben, egy (IX) általános képletű savval, ahol a képletben B jelentése valamilyen amino-védőcsoport és n jelentése 0,1 vagy 2. Ezután valamennyi védócsoportot önmagában ismert módon eltávolítják, 6-os helyzetű karbobenziloxi-védöcsoport esetében a leválasztást előnyösen katalitikus hidrogénezéssel végzik. A fenti, mindkét ismert eljárás lényeges művelete a hidrogénezés, amely drága katalizátorokat és erre alkalmas ipari üzemet igényel. A fentiekben túlmenően a kanamicin A és kanamicin D kiindulási anyagként kerülnek alkalmazásra, a védett forma kialakítása hosszadalmas eljárást és a végső elválasztás bonyolult műveletet igényel. Meglepő módon olyan új l-N-(L-(-)-4- amino-2-hidroxi-butiril]-kanamicin A és -kanninicin B előállítási eljárást találtunk, amelynek előnye, hogy olcsó és ipari méretben sem alkalmaz a katalitikus hidrogénezés során drága katalizátorokat. A jelen találmány szerint eljárva, ahogy azt a későbbiekben ismertetjük, könnyen eltávolítható védőcsoportot alkalmazunk, mely igen jó kitermelést eredményez. A találmány szerinti eljárás előnye az, hogy a 6-os helyzetű aminoesoport védésére piridin-alfa-karbonil-csoportot vagy (más néven píkolínoíl- csoportot) használunk, és a kiindulási kannmicint savval acilezzük. Ennek a védöcsoportnak előnye, .hogy pikolinsav (piridin-alfa-karbonsav) a kétértékű rézzel stabil komplexet képez és a kapott védett kanamicin származék enyhe reakciókörülmények között kvantítailve elhidroiizál. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai, azaz a kanamicin. A és a kanamicin B antibiotikumok szakirodalomban ismertek (Merck Index, X Ed., 758-759. old., a (II) általános képlettel jellemezhetők és az A reakcióvázlat szerint állítható elő belőlük az (I) általános képletű kanamicin származék. A kanamicint valamely alkalmas oldószerben, így dimetil-formainidban oldjuk, majd a (III) általános képletű védőcsoporttal, nevezetesen N-pikolinoil-oxiszukciriimíddel reagáltatjuk. Az N-pikolinoil-oxi-szukcinimidet úgy állítjuk elő, hogy pikolinsavat, vagy annak klorídját protikus oldószerben előnyösen valamely dehidratálószer jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben hidroxi-szukcinimiddel reagállaljuk. A reakciót hidegen, előnyösen -10 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, 20-30 óra alatt végezzük el. Az így kapott (IV) általános képletű G-pikolinoil-kanamicint ezután az 1-es pozícióban acilezzük. Az acilezésnél az aminocsoportján pikolinoilcsoporttal védett L-(-)-4-amino-2--hidroxi-vajsavnak a (VI) általános képletű N-kidroxi-szukcinimid-észter formáját alkalma-,. zuk. A (VI) általános képletű vegyületet előnyösen úgy állítjuk elő, hogy L-(~)-4-amino-2-hidroxi-vajsavat bázikus körülmények között először hidegen, előnyösen 0-5 °C hőmérsékleten, majd a hőmérsékletet lassan 30 °C-ra emelve pikolinoil-kloriddal reagálta! juk. Az így kakpolL (V) általános képletű L-(-)-4-(pikolinoil-ainino)-2-hidroxi-vajsavat valamely aprotikus oldószerben - így etil-acetátban - valamely dehidratáló szer - így ciklohexil-karbodiimid - jelenlétében N-hidroxi-szukcinimiddel reagáltatjuk és a (VI) általános képletű vegyületet nyerjük. Az így kapott (VI) általános képletű L(-)-4-(pikolinoil-amino)-2-hidroxi-vajsav N-hidroxi-szukcinimid-észterét valamely oldószerben szobahőmérsékleten a (IV) általános képletű 6-pikolinoil-kanamicinnel reagáltatjuk és ily módon a (VII) általános képletű 1-N~[L-(-)-4-pikolinoil-amino-2-hidroxi-butiril]-6-pikolinoil-kanamicint kapjuk, melyet savas körülmények között, például sósavban, szobahőmérsékleten, közvetlenül réz(II)-acetáttal kezelünk. A (VIII) általános képletű réz(II) komplexet az aminocsoportok pikolinoilcsoporttal történő védésével és a komplexnek a t-eakcióelegyból történő elkülönítéséből nyerjük és Így az (I) általános képletű 1-N[L-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
