195835. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzil-fenil-ozidok és sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyászatikészítmények előállítására
195835 6 akcióolegycl 0 és 20 ®C közötti hőmérsékleten 0,5-12 őrén át keverjük. A gyakorlatban a redukálószeri kis részletekben, közel fél óra alatt adjuk az olegyhez. Z -CHOH- jelentése esetén egy mól (i I) általános képle tű vogyület redukálásához legalább 3 mól redukálószeri használunk, míg Z -CO- jelentése esetén a redukálószer mennyisége előnyösen legalább 6 mól, 1 mól (II) általános képletű vegyületre számolva. A (II) általános képletű kiindulási anyag oldódásának biztosítására a trifluor-ecelsavat előnyösen egy klórtartalmú oldószerrel - közelebbről metilén-kloriddal - együtt használjuk, az elegyben a trifluor-ecetsav és metilén-klorid térfogataránya 1:2. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R jelentése nem acetilezett csoport, előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (II) általános képletű vegyületet acolilezünk, amelynek képletében R acetilezett csoportot jelent, és a kapott, R helyén acetilezett csoportot tartalmazó (1) képletű vegyületet dezacelilezzük, mivel 1) az acetilezett (II) általános képletű vegyület jobban oldódik a reakcióközeg ben, mint a nem acetilezett megfelelő (II) általános képletű' származék, és 2) az R csoportban lévő -COCHa csoportokat nem befolyásolja a nátrium-bór-hidriddel vagy kálium-bór-hidriddel végzett redukciós reakció. Az R csoportok dezacelilezésél előnyösen úgy folytatjuk le, hogy a vegyületet 1-3 szénatomot rövidszénláncú alkoholban, * a megfelelő fém-nlkoholál jelenlétében visszofolyalós hűtő alatt forraljuk. Rövidszénláncú alkoholként előnyösen metanolt, és fém-alkoholálkénl nálrium-melilálol vagy magnézium-melilálol használunk. A találmány szerinti eljárŐBBal előállított (I) általános képletű vegyületek gyógyászati készilmények hatóanyagát képezhetik. A gyógyászati készítmények legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmazzák, gyógyászatiig elfogadható hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve. Az (I) általános képletű vegyületek lipidszinl- és koteszlerinBzint-csökkentö hatással rendelkeznek. Fenti hatásuk következtében hiperlipémin vagy hiperkoleszterinémia, különösen a vér fokozott zsírtartalma miatti rendellenességek kezelésére használhatók. Az (I) általános képletű vegyületek közös tulajdonsága a hipokoleszlerinémiás és hipolipémiÓB hatás; eme közös tulajdonság mellett egyes vegyületek, közelebbről az 1. példa szerint előállított vegyülel trombózisellenos hatással is rendelkezik. A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni. 5 ■1 I. példa 4-(4-Nitro- beazil)-fenil-ß-D-xilo-piranozid clóillIIUlen (1. vegyület; jele 646) 11 g (0,0291 mól) 4-(4-nitro-«:-hidroxi-benzil)-fenil-/)-D-xilo-piranozidol 100 ml vízmentes metilén-klorid és 50 ml trifluor-ecetsav elegyében oldunk, nitrogéngéz-áramban. Óvatosan, kiB részletekben hozzáadunk 3 g (0,0773 mól) nátrium-bór-hidritet 0 ®C-on. A beadagolás közel 45 percet vesz igénybe. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten addig keverjük, míg a kiindulási anyag vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás szerint (eluens: kloroform és metanol 1:1 térfogatarányú elegye) teljesen átalakul, ez közel 0,5 óra alatt megy végbe. A reakcióelegyet ezután jégre öntjük és a képződött csapadékot leszűrjük. A csapadékot hideg vízzel semleges pH eléréséig mossuk, majd izopropanolból étkristályositjuk. 10,2 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 97%. Olvadáspont: 166 ®C; [<jc]dJ0 = -21® (c = 0,5 g/liter; metanol). 2. példa 4-(4-Klór-ben zil)-fen j 1-2,3,4-tri-O-acotil-fi -D-xilo-piranozid előáll; tása (44. vegyület) 7,1 g (0,014 mól) 4-(4-klór-benzoil)-fenil-2,3,4-lri-O-acetil-/» -D-xilo-piranozidol, majd 100 ml vízmentes melilén-kloridot és 58 ml trifluor-ecelsavat 0 ®C-on egy 250 ml-es, keveróvel felszerelt gömblombikba viszünk, majd a lombikba nitrogéngáz-áramol vezetünk. A höméréskletel 0 ®C-on tartva bemérünk kis részletekben, óvatosan 3,5 g (0,09 mól) nátrium-bór-hidridel. A beadagolás közel 2 órán ál tart. Ezután a reakcióelegyet 0 ®C-onl közel 3 órán ál keverjük, míg a kiindulási anyag vékonyréleg-kormatográfiáB kimutatás szerint teljesen átalakul (eluenskénl toluol és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyél használjuk). A reakcióelegyet ezután jégre öntve hidrolizáljuk, és melilén-kloriddal néhányszor exlraháljuk. A szerveB fázist vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldnltal, végül ismét vízzel mossuk, míg a mosófolyadék pH-ja semleges kémhatást mulat. A szerves fázist vízmentes nátrium-Bzulfát felelt szárítjuk, majd szűrjük és a szűrlelelet csökkentett nyomáson bepároljuk. Metanolból végzett álkristályosíláB után 6,5 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 94%. Olvadáspont: 101 ®C; («cli»M = -19® (c = 0,5 g/liler; etil-acetél). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
