195833. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4:3,6-dianhidro-hexitek új piridil-karbonil és származékainak az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
29 195833 30 szer udl.uk be orálisan O01* és IS00 órakor), u mérési 3 órával a 9 órás beadás után 'végeztük, Az első két héten a patkányoknak 2x10 mg/kg mennyiségben, a következő két héten 2x30 mg/kg mennyiségben adtuk be a 24. példa szerinti vegyületet gyomorszondán ál 1%-os karboxi-metil-cellulóz-oldatban, a kontroll állatok naponta kétszer 1%-os karboxi-metil-cellulóz-oldatot kaptak orálisan. A kísérleti csoportok 8-8 állatból álltak. 9. Akut toxieilás egéren és patkányon A kísérletekhez 110-130 g tömegű, him és nőstény Sprague-Dawley patkányokat, és 22- -25 g tömegű NMRI-egereket használtunk. Dózisonként 10 állatot használtunk, az anyagot i.p. és p.o. adtuk be 1%-os karboxi-me- Lil-cellulóz-szuszpenzió alakjában. A megfigyelési idő 14 nap volt. Az LDw-érléket bitchfield és Wilcoxon módszerével számítottuk ki. Az alábbi l. táblázatban az anyagoknak az izolált kutya koszorúsérre gyakorolt spazmolilikus hatását mutatjuk be. Az összehasonlító anyagként szolgáló Nifedipin tízszer erősebb volt, mint a 24. példa szerinti vegyüld. A fürdőhöz extra kalciumot adva csökkent a két anyag relaxáló hatása. A dózistól függően narkotizált patkányokon mindkét anyag profilaktikus intraduode nális beadás után visszaszorította a Lypressinncl indukált koszorúsér görcsöt. A 24. példa szerinti vegyüld meglepő módon vala mivel erősebb hatású volt, mint a Nifedipin (II. táblázat). A 111. táblázatból kitűnik, hogy narkotizált házinyulnkon ugyanolyan erős átlagos vérnyomáscsökkenéshez i.d. beadás után a 24. példa szerinti anyagból négyszer kisebb mennyiségre volt szükség, mint a Nifedipinböl. Az első anyag hatása kissé hosszabb ideig is tartott. A IV. táblázat azt mutatja, hogy normális vérnyomású, ébren levő kutyákon négyszer kisebb mennyiségű, orálisan beadott 24. példa szerinti vegyüld erősebben és lényegesen hosszabb ideig csökkentette az artériás átlagnyomást (MAP) és a szívfrekvenciát, mint a Nifedipin. A két anyag narkotizált kutyákra gyakorolt kardiovaszkuláris hatását az V. táblázatban foglaljuk össze. A 24. példa szerinti vegyüld ebben a kísérletben is négyszer erősebb volt és hutása hosszabb időn át tartott, mint a Nifedipiné. Genetikusán hipertóniás, ébren levő patkányokon intraduodenális beadás, után mindkét anyag 6 óránál hosszabb ideig jelentősen csökkentette az artériás átlagnyomást (VI. táblázat). Azonos hatású anyagmennyiség beadása után Nifedipin esetében megfigyelhető volt, hogy az artériás nyomás a kiindulási ertekre igyekezett viszsznállni, a 24. példa szerinti vegyüld esetében nem. A három renálisan hiperlenziv kutyán a 24. példa szerinti vegyület 0,125 mg/kg mennyiségben orálisan beadva 3-5 óra múlva a diaszlolés vérnyomást legfeljebb 23 mbar-ral csökkentette, ezt 1,5 órával az anyag beadása után egy legfeljebb 38 verés/ perc-es szivfrekvenciacsökkenés kisérte. 7 óra múlva mindkét paraméter elérte a kiindulási értéket. A 24. példa szerinti vegyület 0,5 mg/kg p.o. adagja 2,5 órával a beadás után 73 mbar-ral csökkentette a diasztolés vérnyomást, 2 órával a beadás után a szívfrekvencia legfeljebb 99 verés/perc-re emelkedett. 8 órával a beadás után szignifikánsan csökkent a diszlolés vérnyomáscsökkenés és a szivfrekvencia emelkedés, 24 órával a beadás után a diasztolés vérnyomás nem érte el teljesen a kiindulási értéket. 0,25 órával az orális beudás után 0,1 mg/kg Nifedipin legfeljebb 18 mbar-rul csökkentette a diasztolés vérnyomást, a reflextachycardia 0,5 óra múlva 56 verés/perccel emelkedőit, mindkét paraméter 3 órával a beudás után visszatért a kiindulási értékre. Renális hipertóniás kutyákon ti diasztolés vérnyomás 0,250 mg/kg p.o. Nifedipin hutására 0,5-2 órával a beadás után 32-35 bar-ral csökkent - és 0,5 órával a beadás után a reflex tachycardia 101 verés/perc-re emelkedett. A szivfrekvencia 2 órán át emelkedett, a diasztolés vérnyomás 7 órával nz anyag beadása után visszatért a kiindulási értékre. Renálisan hipertóniás kutyákon a 24. példa szerinti uriyag mindkét dózisban hosszabb időn át volt hatásos, mint a Nifedipin, és a magasabb dózis sokkal hatásosabb volt, mint u Nifedipin. Ébren levő, spontán hipertóniás patkányon ndndkét anyag dózistól függően csökkentette a szisztolés vérnyomást (1. és 2. ábra). A 24. példa szerinti vegyület a maximális hatást 6-8 óra múlva fejtette ki, a vérnyomás csak 24 óra múlva tért vissza a kiindulási értékre (1. ábra). Nifedipin orális beadása esetén a maximális hatás már korábban, 2-4 óra múlva fellépett, a nyomás a kiindulási értéket már 10 óra múlva elérte (2. ábra). Ez azt mutatja, hogy a Nifedipin rövidebb időn át hatásos, mint a 24. példa szerinti vegyület. A 3. ábra ébren levő SHR-paktányokon 26 napon át a 24. példa szerinti vegyulcLtel végzett kísérlet eredményét mutatja. Mind 10 mg/kg p.o., mind 30 mg/kg p.o. beadás.« esetén minden mért időpontban csökkent a szisztolés vérnyomás. A Vlí. táblázatban szereplő akut toxieilás adatok szerint egéren a Nifedipin orális beadás után körülbelül nyolcszor mérgezőbb, patkányon körülbelül négyszer mérgezőbb, mint a 24. példa szerinti vegyület. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
