195833. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4:3,6-dianhidro-hexitek új piridil-karbonil és származékainak az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
27 195833 28 inlraduodcriális beadása elüti. Az EKG-l folyamat osan regisztráltuk, n regisztrálást a Lyprcssin injekció beadása előtt kezdtük és a beadás utón 25 másodpercig folytattuk. A kontroll állatok ugyanolyan módon és időben enterálisan 0,1 mI/100 g 1%-os karboxi-metil-cellulóz-oldatot kaptak. Anyagonként, dózisonként és időpontonként 10-10 éllatot vizsgáltunk. Meghatároztuk a vizsgálandó vegyületeknek azt a dózisát, amelynek az esetében a T-hullám növekedésének amplitúdója 50%-kal csökkenthető volt. 3. Vérnyomásvizsgálatok narkotizáll házinyulakon A kísérleteket 2,5-3,5 kg tömegű házinyulakon végeztük, amelyeket penlobarbitóllal (GO mg/kg i.v.) narkotizáltunk. A vérnyomást az A. abdominálisban elhelyezett katéteren át regisztráltuk, Alvadásgátlásra 500 NE/kg heparin-Promonta készítményt használtunk. A vizsgálandó anyagokat doudenólisan adagoltuk 1%-os karboxi-metil-cellulóz-oldalban. 4. Vérnyomásvizsgálatok ébren levő kutyákon A penlobarbitóllal narkotizélt állatok A.femoralisnn keresztül polietilén-katétert vezettünk az A. nbdominalisba. A katéter másik végét az állatok nyakánál vezettük ki és rögzítettük. Ezután a katétert megtöltöttük steril, fiziológiás konyhasóoldattal, amely nd-enkénl 400 NE heparin- és a kísérletek elölt és utón steril konyhasóoldattal, amely ml-enként 400 NE heparin-Promonta készítményt tartalmazott. A katétert 3 naponként és a kísérletek előtt és után steril konyhasóoldattal és heparinnal kiöblítettük. A vizsgálandó anyagokat zselatin kapszulákban adtuk be orálisan. Az anyagok vizsgálatát 7 nappal a katéler behelyezése után kezdtük el. Meghatároztuk az artériás átlagnyomást és a szivfrekvéneiét. Dózisonként és anyagonként 5-5 darab, 14-25 kg-os állatot vizsgáltunk. A vérnyomást és a szivfrekvenciát 8 órán át folyamatosan regisztráltuk az ébren levő állatokon. 5. Kardiovaszkuléris vizsgálatok narkotizált kutyákon A kísérletekhez 10,6 ± 0,04 kg tömegű kutyákat használtunk. Az állatokat 20 mg Combelennel i.m. előkezeltük, a narkózist pentobarbital bolusinjekcióval (15 mg/kg i.v.) váltottuk ki és a narkotizálószert infúzió alakjában folyamatosan adagoltuk 5 mg/kg/óra mennyiségben. A bal szívkainréba Millái— típusú katétert és a jobb femoralis artériába poliellón-katéterl vezettünk a nyomás regisztrálása céljából. Az EKG-t tűelektródúkknl EKA-pulzuson keresztül jegyeztük fel, amely lehetővé Lelte, hogy egyidejűleg feljegyezzük a szivfrekvenciát is. Folyamalosan mértük az alábbi paramétereket: balkamrai szisztolés legmagasabb nyomás (LVSP), fi balkamrai maximális nyoinásemelkedés-sebcsség (LVdp/dt), artériás átlagnyomás (MAP), szivfrekvencia (HR). Anyagonként 4 kutyát használtunk. Injektálás időtartama: 10 másodperc, a véralvadást 500 NE/kg heparin-Pro- 10 monla készítmény i.v. adagolásával akadályoztuk meg. 6. Vérnyomásvizsgálalok narkotizáll, spontán hipertóniás patkányokon (SÍIK) 15 A kísérleteket 17-hetes, 350-400 g tömegű, hím SHR-patkányokon végeztük, amelyeket pentobarbilállul (40 mg/kg i.p.) narkotizáltunk. A vérnyomást egy, az A. abdóminá- 20 lisba helyezett katéteren át regisztráltuk. Az alvadásgátlást 500 NE/kg heparin-Promonta i.v. adagolásával végeztük. A vizsgálandó anyagokat 1%-os karboxi-melil-cellulóz-oldaltal való kezelés és 6-órás vizsgálandó anyag 25 beadagolás után mérhető átlagos artériás nyomást. 7. Vérnyomásvizsgálalok ébren levő, renáhs-hipertóniás korcs kutyákon 30 A kísérletet 3, 25-30 kg tömegű, him korcs kutyákon végeztük. A rcnális hipertóniát a bal vesearLéria 70%-os beszóld lésével és a jobb vese eltávolításával hoztuk létre. •’*5 A diaszlolás vérnyomást és a szívfrekvenciát folyamatosan, közvetlenül mértük állandó katéterrel, amelyet előzőleg az A. circumflex i iliacan ét bevezettünk az aortába és elláttunk egy Statham-vérnyomásregisztrá^ lóval. A kísérlet megkezdése előtt mindhárom állat diasztolés vérnyomása 13 mbar fölötti volt. A megnövekedett vérnyomás legalább 4 héLLel a kísérletek megkezdése előtt kimutatható volt. Az anyagokat orálisan adtuk be '*■’ zselalinkapszulában. A diaszlolés vérnyomást és szivfrekvenciát 8, liléivé 24 órával a beadagolás előtt és utón feljegyeztük és kiértékeltük. 8. Az anyagok spontán hipertóniás, ébren lévő patkányok (SHR) szisztolés vérnyomáséra gyakorolt hatása orális beadás után Az SHR patkányok szisztolés vérnyomását az állatok íaroklövónél mértük az anyagok orális beadása előtt és különböző időpontok«>«) , , ban a beadas utón. Röviddel a kísérlet megkezdése előtt az állatokat az acélketrecekben a ketrechez erősítettük és meleg műanyagtartóban 34 °C hőmérsékleten tartottuk. A c;jj kísérleteket csak akkor végeztük el, ha az állatok szisztolés vérnyomása legalább 240 mbar volt. Egy másik kisérletsorozatban a 24. példában szereplő anyag vérnyomásra és sziv(•», frekvenciára gyakorolt tartós hatását vizsgáltuk 2'5 napon át, az anyagot naponta két-15
