195830. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorgátló (1-benzil-etilén-diamin)-platina (II)-komplexek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításra
27 195830 28 híg sósavval, telített NaHC03-oldattal és vízzel mossuk. Nátrium-szulfáton végzett szárítás és az oldószer ledesztillálása után a kapott, viasz-szerű maradékot ecetészter/petroléter elegyböl étkristályosítjuk. Színtelen, kristályos anyag. (L)-Fenilalanin-izopropilamid-hidrobrom id 20 mmól (6,81 g) N-benzil-oxikarbonil- (L) -fenilalanin-izopropilami dot leöntünk 15 ml jéghideg (körülbelül 40%-os) HBr-oldattal, és az elegyet 60 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A színtelen, olajos termékhez körülbelül 150 ml étert adunk, és 15 órán át -20 «C-on állni hagyjuk. Egy igen higroszkópoB, fehér, kristályos, szilárd anyag képződik. Nuccson leszivatjuk, megszárítjuk, és további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióhoz (színtelen kristályok). d) (S)-2-N-Metilamino~l-[N-(S)-fenile tü-amino ]-3-fenil-propán A 18,2 mmól .(7,30 g) N-benziloxi-karboníl-(L)-fenilalanin-(S)-l-feniletil-amidot (előállítását láBd az alábbiakban) és 164 mmól (6,22 g) LiAlH«-ből végzett előállítás az a) alatt leírttal analóg módon történik. A hidrolízis jéghűtés közben 656 mmól (11,80 ml) vízzel történik. Nagyvákuumban először a képződött benzil-alkoholt desztilláljuk le (körülbelül 100 ®C-on). A diamin körülbelül 150 °C-on (légfűrdő-hőmérséklet), 10'* Torr nyomáson forr. Színtelen olaj. N-BenzUoxi-karbonil-(L)~fenila2anin-(S)-1-fenile til-amid A 20 mmól (5,99 g) N-benziloxi-karbonil-(L)-fenilalaninból, 24 mmól (2,76 g) N-hidroxi-szukcinímidböl, 22 mmól (4,54 g) diciklohexil-karbodiimidből és 20 mmól (2,53 g) (S)-1-feniletil-amidból történő előállítás a c) alatt leírtakkal analóg módon történik. Színtelen, szilárd anyag, dermedéspontja: 99 °C. e) 1 -Amino- (S) -2-N-me tilamino-3-fenil-pr opán 90 mmól (3,41 g) LiAlH< 100 ml tetrahidro-furánnal készült, jéggel hűtött szuszpenzió jóhoz kis részletekben 10 mmól (2,36 g) N-etiloxi-karbonil-(L)-fenilalanin-amidot [előállítás (L)-fenilalanin-amidból és klórhangyasav-észterbői NajCOj jelenlétében jégfürdőben] adunk. Az elegyet 24 órán ót viBszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. 360 mmól (6,50 ml) vízzel hidrolizáljuk jéghütés közben. A további feldolgozás az a) alatt leírtakkal analóg módon történik. 75 °C-os légfűrdő-hőmérséklet mellett nagyvákuumban (10'* Torr nyomáson) desztilláljuk. Színtelen folyadék. A hidroklorid dermedéspontja: 160 °C. f) 1-AmitíO- (S)-2-N,N-dimetilamino-3~fenil-projmn 100 mmól (3,58 ml) 98%-os hangyasuvban 20 mmól (3,28 g) (b)-fenilalanin-amidban oldunk keverés közben és 60 mmól (4,47 ml) 37%-os, vizes formaldehid-oldatot adunk hozzá. Rövid ideig melegítjük,míg a széndioxid-fejlődés megindul (körülbelül 2-3 perc), és ezután melegítés nélkül tovább keverjük. Amint a gázfejlődés abbamarad, még 15 percig főzzük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 100 °C-on. Lehűlés után 20 ml 2 n sósavat adunk hozzá, és rotációs bepórlóberendezésen eltávolítjuk az illóanyagokat és a vizet. A sárga színű, olajos maradékot 7 ml vízben vesszük fel, és az amint 5 ml 18 n nátronlúggal felszabadítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 10 ml ecetészterrel kirázzuk. A kombinált szerves fázisokat kálium-karbonáton szárítjuk és az oldószertől megszabadítjuk. 17,3 mmól (3,32 g) N,N-dimetilamino-(L)-fenilalanin-amidot kapunk sárgára színezett olaj alakjában. Ezt részletekben 69 mmól (2,62 g) LiAlH« körülbelül 100 ml tetrahidro-furánnal készült, jéggel hűtött szuszpenziójához adjuk, és az elegyet 24 órán ét visszafolyató hűtő alkalmazása melleLt forraljuk. 276 mmól (4,97 ml) vízzel, jéghűtés mellett hidrolizáljuk. A további feldolgozás az a) alatt leírtakkal analóg módon történik. A terméket nagyvékuumban (10-* Torr nyomáson) 90 °C-on légfürdő-hőmérséklet mellett desztilláljuk. (Színtelen olaj.) g) 1 -Amino- (S)-2-N-izopropilumino-3-fenil-propán 20 mmól (3,20 g) (L)-fenilalanin-ainidot 125 ml benzolban oldunk, hozzáadunk 20 mmól (1,47 ml) acetont és spatula-hegynyi p-tolul-szulfonsavat, és egy CaS0i.l/2H20 szárítóanyag-töltetü Soxhlet-készülékben 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer vákuumban végzett leszívatása után egy levegőre érzékeny, viszkózus olajai kapunk kondenzációs termékként. Ezt jéghűtés mellett 100 mmól (3,79 g) 100 ml tetrahidro-furánnal készült szuszpenziójához adjuk, és éjszakán ét visszafolyató hűző alkalmazása mellett forraljuk. A fölös LiAllh-et 400 in mól (7,20 ml) viz lassú hozzácsepegtetésével (jégfürdőben) hidrolizáljuk. Nuccson leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éjszakán át 150 ml tetrahidro-furánnal Soxhlet-készülékben extraháljuk. Az extraktumot a szürlettel egyesítjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott sárgás színű olajai 80 °C-os légfürdő-hőmérséklet mellett ledesztilláljuk (színtelen folyadék). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
