195830. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorgátló (1-benzil-etilén-diamin)-platina (II)-komplexek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításra
25 195830 20 A 17-28. példák céljára szolgáló kiindulási aminok előállítása: a) (S)-2-Amino-l-N-meLilamina-3-fenil-prapán 30 mmól (1,14 g) LiAlH* és körülbelül 50 ml száraz tetrahidro-furán keverésben tartott szuszpenziójához kis részletekben 10 mmól (1,78 g) (L)-fenilalanin-metilamidot adunk. A reakcióelegyet 24 órán ól visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A fölösleg LiAlH* hidrolizólása céljából 0 °C-ra történt hűtés után cseppenként 120 mmól (2,16 ml) vizet adunk hozzá. Nuccs-szűrőn leszivatjuk, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éjszakán át 150 ml tetrahidro-furánnal Soxhlet-készülókben extrahéljuk. Az extraktumot a azűrlettel egyesitjük, és az oldószert vákuumban ledeBztilláljuk. Az enyhén sárgás nyerstermékei nagyvákuumban (10~4 Torr) 75 °C-os légfűrdő hőmérsékleten desztilláljuk. A dihidroklorid dermedéspontja 89 °C. Az ehhez felhasznált (L)-fenilalanin-metil-amidot a következő módon állítjuk elő: 50 mmól (8,96 g) (L)-fenilalanin-metil'észtert 75 ml abszolút metanolban oldunk, és sózott jégfürdőben -10 °C-ra hütjük. Ezután az oldatot száraz metilaininnal (forráspont: -7 ÖC) telítjük és éjszakán át keverjük. A lehűtést és bevezetést kétszer megismételjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a nyert olajos terméket ecetészter-éter (1:1) elegyből átkristólyosítjuk. -20 °C-on történő állás közben fehér színű anyag kristályosodik ki. Dermedéspont: 57 °C. b) ('S)-2-Amino-l-Mr,N-dimelilamino-3-feniI-propán A 12,5 mmól (3,41 g) (L)-fenilalanin-dimetilamid-hidrobromidból (előállítását a továbbiakban írjuk le) és 37,5 mmól (1,42 g) LiAlH*-ből végzett előállítás az a) alattiakkal analóg módon történik. A terméket 100 °C-on, 10"4 Torr nyomáson (légfürdő-hőmérséklet) nagyvákuumban desztilláljuk. A kapott vegyület színtelen olaj. N-Benzil-oxikarbonil-(L)-fenilalanin 100 mmól (16,51 g) (L)-fenilalanint 50 ml 2 n NaOH-ban oldunk, jégfürdőben lehűtjük és cseppenként 106 mmól (15,04 ml) klórhangyasav-benzilésztert adunk hozzá. Az elegyet 30 percen ót szobahőmérsékleten keverjük. Ha már ilyenkor termék válik ki, akkor annyi vizet adunk hozzá, hogy átlátszó oldat képződjön. Ezután savaB reakció, pH=4 eléréséig 4 n sósavat adunk hozzá, és háromszor ecetészterrel kirézzuk. A szerveB fázist nátrium-szulfóton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Színtelen, olajos terméket kapunk. Ezt 200 ml kloroformban oldjuk, 400 ml pelroléler hozzáadásával kicsapjuk és leszívatjuk. Színtelen kristályok. Beuzilox i-kar bond-(l,)-fen ilalanin-dimetilurnid 20 mmól (5,99 g) N-benziloxi-karbonil-(L)-fenilalamni és 24 mmól (2,76 g) N-hiriroxi-szukcinimidel 30 ml kloroformban oldunk, és jéghűtés meg keverés közben hozzáadunk körülbelül 10 ml kloroformban oldott 22 mmól (4,43 g) diciklohexil-karbodiimidet. 10 perc. keverés után sózott jégfürdőben -10 “C-ra hűtjük és 20 mmól (0,90 g) kondenzált, száraz dimeül-aminL (forráspont: +7 °C) adunk hozzá. 24 órán át keverjük, mimellett a jégfürdőt lassan megolvadni hagyjuk. A képződött csapadékot leszűrjük, és a szűrletet egymás után, egyenként 20 ml 2 n sósavval, telített NaílCOu-oldaltal és vízzel mossuk. Nátrium-szulfáton végzett szárítás és az oldószer vákuumban végzett leszívatása után egy olajos terméket kapunk. Ezt 240 °C légfürdő-hőmérsékleten nagy vákuumban (IO-4 Torr) ledesztilláljuk. Színtelen, igen viszkózusán folyó olajat kapunk. (L)~Fenihi]finin-diwetil-hidrobromid 13 mmól (4,28 g) benziloxi-karbonil-(L)-fenilalanin-dimetilainidot 10 ml jéghideg, telített, 40%-os HBr-jégecet-oldattal öntünk le, és 60 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban hepároljuk, A színtelen, olajos termékhez körülbelül 150 ml étert adunk, és az elegyet 15 órán át -20 “C-ori állni hagyjuk. Fehér, kristályos, szilárd anyag képződik. Leszivatjuk, megszáritjuk, és további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő redukcióhoz. c) (S)-2-Amino-l-N-izopropil-amino-3-fenil-propán A 20 mmól (5,74 g) (I.)-feuilafanin-izopropilarnid-liidrobrotnid bol (előállításúi lásd az alábbiakban) és 60 mmól (2,28 g) l.iAHL-ból végzőit előállítás az a) alatt, leírtakkal analóg módon történik. A dosztillációt nagyvákuumban 145 °C-on (légfürdő-hőmérséklet), végezzük. Az amin színtelen olaj. N-Henzíloxi- karboníl-(j J-fenilaianinizopropil-íituid 20 mmól (5,99 g) N-beriziloxi-karbonil-(L)-fenilalanmt és 24 mmól (2,76 g) N-hidroxi-szukcinimidet 30 ml kloroformban oldunk, és jéghűtés, meg keverés közben 22 mmól (4,54 g) körülbelül 10 ml kloroformban oldott diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. 10 perces, szobahőmérsékleten végzett keverés után 20 mmól (1,71 ml) izopropil-aininl adunk hozzá. 21 óra múlva a képződött csapadékot leszűrjük és a szűrletel egymás után 20 ml 5 10 15 20. 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
