195828. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glicerin-éter-foszfatidok előállítására
5 195828 6 a példákban részletesen leírt módon állíthatjuk elő. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 8,4 millimól Lrielil-amint (kálium-hidroxidról desztillált) 5 ml kloroformban (aluminium-oxid felelt szárított) -78 °C-on keverés közben 2,2 millimól frissen desztillált foszfor-oxi-kloriddal elegyítünk. A hűtófürdót jégfürdőre cseréljük, majd 2,09 millimól (RS)-2,3-bÍBZ-f[(3RS,7R,llR)-3,7,ll,15-tetrametil-hexadecill-oxi}-propanol 10 ml vízmentes kloroformmal képezett oldatét csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy órán ét további hűtés nélkül keverjük. Bzután 0 °C-ra hűtjük és 3,2 millimól kolin-tozilát kb. 20 ml vízmentes piridinnel képezett oldatát csepegtetjük kb. 30 perc alatt keverés közben hozzá. A reakcióelegyet néhány órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egy éjjelen át állni hagyjuk. A kloroformot feldolgozás céljából vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 30 aC-on eltávolítjuk, a maradékot 20 millimól kálium-hidrogén-karbonál ób 5 ml víz oldatával elegyítjük, majd az elegyet vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metánban felvesszük, loluollal elegyítjük, szűrjük és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban bepároljuk. A maradékot kb. 30 ml 95:5 arányú. tetrahidrofurán-viz elegyben felvesszük és 25 g Amberlit MB-83 ioncserélővel töltött oszlopon többször lassan étvisszük. Az ioncserélőt ugyanezzel az oldószereleggyel alaposan mossuk, a szűrletet a mosófolyadékokkal egyesítjük és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban bepároljuk. A maradék vizet etanollal történő bepárlással távolítjuk el. A kapott nyersterméket 100 g kovasavgélen kromatografál.tuk és előbb 7:3 arányú kloroform-metanol eleggyel a színes szennyezéseket, majd 60:35:5 arányú kloroform-metanol-víz eleggyel a reakcióterméket eluáljuk. Ily módon 0-{[(RS)-2,3-bÍBZ-[(/3RS,7R,llR/-3,7,11,15-tetrametil-hexadecil)-oxi]-propil ]-hidroxi-fo8zfinil)-kolin-hidroxidot (belső bő) kapunk. NMR: 0,75-0,95 (multiplett, CHs), 1,0-1,8 (széles multiplett, CHi és CH), 3,39 (széles szingulelt, CHj-N), 3,3-3,7, 3,7-4,1 és 4,1-4,5 (3 széles multiplett, CHj-N, CHi-0 és CH-O). Elemi analízis: CwHi«oNO*P képletre számított: C%=70.45; H%=12.32; NX=1.71; talált: C%=70.44; H%=12.63; N%=1.82 (3.04% víz). A kiindulási anyagokat a kővetkezőképpen éllithatjuk elő: a) 50 millimól dimetil-amino-elanol 25 ml vízmentes éterrel képezett oldatét 50 millimól p-toluol-szulfonsav-metilészter és 50 ml vízmentes éter oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet egy éjjelen ót szobahőmérsékleten a nedvesség kizárása mellett állni hagyjuk. A kolin-tozilátot a nedvesség kizárása mellett szűrjük, vízmentes éterrel mossuk és szárazon tároljuk. b) 1,0 mól dihidro-fitol ób 1500 ml vízmentes diklór-metán oldatát 300 ml vízmentes piridin és 1,1 mól toluol-szulfo-klorid oldalával keverés közben elegyítjük. Az oldatot egy éjjelen ót szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert 30 ®C-on (fürdóhómérséklet) teljesen ledesztilláljuk és a maradékot éterben felvesszük. Az oldatot bepároljuk, 200 ml vizet, 100 g nátrium-hidrogén-karbonátol és 100 ml piridinl adunk hozzá és egy órán ót keverjük. Az oldatot 60 °C-on szárazra pároljuk, a maradékot 1000 ml loluolban felvesszük, majd a toluolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 500 ml toluolban felvesszük, az oldatot szűrjük és az oldószert eltávolítjuk. Ily módon (3RS,7R,llR)-3,-7,11,15-letrametil-hexadecil-p-toluol-Bzulfonátot kapunk. c) 0,8 g nátrium-hidridet (80%-os) kétszer 10 ml pentánnal mosunk, majd 80 ml diraelil-formamidot, és 1,8 g 1-O-benzil-glicerin és 10 ml dimetil-formamid oldalát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át 50-60 *C a nedvesség kizárása mellett keverjük, 22 millimól (3RS,7R,llR)-3,7,ll,15-tetrametil-hexadecil-p-toluol-szulfonát 20 ml dimetil-formamiddal képezett oldatával elegyítjük és 1-4 órán ál 50-60 #C-on keverjük. Az elegyhez 5 ml vizet és 20 ml etanolt adunk, az oldószert 60 *C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot éterben felvesszük. Az éteres oldat feldolgozása után színtelen olaj alakjában (RS)-l-benziloxi-2,3-bÍBz([(3RS,7R,llR)-3,7,ll,15-tetrametil-hexadecil-oxi)-propánt kapunk. d) 4 g (5,4 millimól), a c) bekezdés szerint előállított benzil-étert 25 ml tetrahidrofurán és 25 ml etanol elegyében 0,2 g 5%-ob palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Kromatografálás után (RS)-2,3-bisz([(3RS,7R,llR)-3,7,ll,15-tetramelil-hexadecil]-oxi)-propanolt kapunk. 2. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 1 g (1,9 millimól) (RS)-2,3-bÍBZ([ (3RS ,7RS )-3,7,l l-trimetil-dodecill-oxi)-propanol és 1 g (3,6 millimól) kolin-tozilát reakciójával 0,69 g 0-([(RS)-2,3-bisz-[(/3RS,7RS/-3,7,ll-trimetil-dodecil)-oxi)-propoxil-hidroxi-foszfinilj-kolin-hidroxidot (belső só) állítunk elő. Kitermelés: 52,9%. NMR: 0,8-0,95 (multiplett, CHi), 1,05-1,80 (széles multiplett, CHi és CH), 3,21 (szingulelt, CHj-N), 3,38-4,45 (széles multiplett, CHj-N, CHi-0 és CH-O). Elemi analízis: CmHsoNOsP képletre 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
