195828. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glicerin-éter-foszfatidok előállítására
3 195828 Talalmanyunk targya eljárás (I) általános képletű glicerin-éter-foszfatidok előállítására [mely képletben R', R1 és R3 közül kettő 10-30 szénatomos, 5 legalább 8 szénatomból álló egyenesláncú Bzénláncot tartalmazó alkilcsoportot jelent és legalább egyik fenti csoport legalább két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve van és a két cső- 10 port szénatomjainak összege 20-nál na- 4 gyobb; és a harmadik egy -P(0)(0*)0R4 általános képletű csoportot képvisel, ahol R4 jelentése kvaterner ammóniumcso- 15 porttal helyettesített kiB szénatomszámú alkil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy di-(kis szénatomszámú alkil)-csoporttal helyettesített 1 nitrogén-hetero-atomot tar- 20 talmazó 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport]. Az R*, R* és R3 alkilcsoportok előnyösen terpén-szénhidrogén-csoportok lehetnek. Ezek példájaként a (IV) általános képletű 25 terpén-szénhidrogén-csoportokat említjük meg (mely képletben n jelentése 0-4); így pl. letrahidro-geranil-, hexahidro-farnezil- és - különösen - dihidro-fitil-csoport. Az R4 helyén levő tri-(kis szénatomszá- 30 mú alkil)-ammonio-(kis szénatomszámú alkil)-csoport pl. trimetil-ammonio-etil-, trimetil-ammonio-butü-csoport; a tri-(kis szénatomszámú alkil)-ammonio-(5-7 szénatomos cikloalkil)-csoport pl. trimetil-ammonio-ciklohexil- 35 -csoport; míg az N,N-di-(kis szénatomszámú alkil)-C«-« aza-cikloalkil-csoport pl. N,N-dimetil-piperidil-csoport lehet. Az R4 csoportban levő kvaterner ammonium-csoportot egy 5-7-lagú heterociklikus csoport nitrogén- 40 atomja is képezheti. R4 fenti jelentésében pl. N-(kis szénatomszámú alkil)-piperidil-kis szénatomszámú alkil-csoportokat [pl. (N-raetil-piperidinü)-etil-csoportot] jelenthet. A »kis szénatomszámú” jelző előnyösen 45 1-6 szénatomos csoportokat jelöl (pl. metil-, etil-, propil-, butilcsoport). Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben Rl ób R* jelentése legalább 8 50 szénatomos egyenesláncot tartalmazó, legalább két-két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 10-30 szénatomos alkilcsoport. R4 jelentése előnyösen 2-(trimetil-ammonio)-etil-, 4-(trimetil-ammonio)-butil-, 4-(tri- 55 metil-ammonio)-ciklohexil- vagy N,N-dimetil-4- -piperidil-csoport. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) 60 általános képletű glicerin-étert (mely képletben Ru, R*‘ és R31 közül az egyik hidrogénatomot és a másik kettő a fentiekben meghatározott 10-30 szénatomos alkilcsoportot jelent) 55 a) bázis jelenlétében foszfor-oxi-kloriddal, majd valamely R*OH általános képletű alkohollal reagáltalunk (mely képletben R4 a fenti jelentésű); vagy b) bázis jelenlétében valamely (III) általános képletű vegyülettel (ahol m jelentése 2 vagy 3), majd egy tri-(kis szónatomszémú alkil)-aminnal reagáltalunk. Bázisként elsősorban szerves bázisok (pl. tercier aminok, mint pl. trietil-amin, piridin vagy kollidin) jöhetnek tekintetbe. A reakciót célszerűen inert szerves oldószerben (pl. valamely szénhidrogénben, mint pl. benzolban vagy toluolban; vagy egy klórozott szénhidrogénben, mint pl. kloroformban) végezhetjük el. A reakciói célszerűen alacsonyabb hőmérsékleten (pl. 0 *C és szobahőmérséklet között) végezhetjük el. Egy (II) általános képletű vegyület és foszfor-oxi-klorid reakciójánál célszerűen alacsonyabb hőmérsékleten (pl. -78 °C és -10 *C között) dolgozhatunk. Az (I) általános képletű vegyületeket kolloid oldat-rendszerek - pl. liposzóma- és keverékmicélium-oldatok - előállítására alkalmazhatjuk, pl. zsiroldható gyógyszerek vizes rendszerekben történő szolubilizálására, a természetes lecitinekhez hasonló módon. Az (I) általános képletű vegyületek előnye a természetes lecitinekkel szemben többek között a nagyobb kémiai stabilitás. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá a természetes lecitinekkel ellentétben kémiailag egységes formában állíthatók elő. A keverék-micéliumok előállítása esetén az (I) általános képletű új vegyületeket elsősorban galluszsavakkal vagy sóikkal (pl. kólsavval, glikokólsavval, taurokólsawal, dezoxikólsawal, glikodezoxikólsawal, kenodezoxikól8awal stb.) kombinálhatjuk. Az (I) általános képletű vegyület alapú liposzóma- és keverékmicélium-oldatokat vízben nehezen vagy egyáltalán nem oldható farmakonok (pl. benzodiazepinek, mint pl. Diazepam, Nitrazepam, Flunitrazepam, Medazepam és Bromazepam; vagy zsiroldható vitaminok, mint pl. A-, D-, E- vagy K-vitamin) szolubilizálására alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek felhasználásával előállított liposzóma-oldalok a stabilitás javítása céljából cukrokat (pl. mono- vagy diszacharidokat, mint pl. glükózt, fruktózt vagy szacharózt) vagy cukorszerű polialkoholokat (pl. szorbitot vagy xilitel) tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek belső só alakjában vannak jelen. Az (I) általános képletű vegyületek királis centrumot tartalmaznak és ezért különböző enantiomerek formájában lehetnek jelen; a találmányunk ezek előállítására is kiterjed. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat egy vagy két hidroxilcsoportol védett formában tartalmazó glicerin-származékokból,
