195824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a tienamicin és egyéb karbapeném antibiotikum gyártásánál használt intermedierek előállítására
7 195824 8-szilil-enol-étereket állítottuk elő, tercier-butil-dimetil-szilil-(trifluor-metán-szulfonót)-ot használtunk trimetil-Bzilil-(trifluor-metán-szulfonát) helyett. Ellentétben^ a trimetil-szilil-enol-éterekkel, a tercier-butil-dimetil-szilil-enol-terek lényegesen jobban ellenálltak a semleges kémhatásé víz behatásának, lehetővé téve ezáltal a vizeB közegben történő feldolgozást. Például a 2-diazo-3- -(tercier-bu til-dimetil-szililoxi)-3-bu tón sav(p-nitro-benzil)-észtert lezárt palackban több mint egy éven át tároltuk hűtőszekrényben (0-5 °C-on) anélkül, hogy a vegyület hidrolízise diazo-acelo-ecetsavészterré bekövetkezett volna. A (III) általános képletű közbenső termékeket felhasználhatjuk az ismert (IA) általános képletű diazovegyületek előállítására, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy egy szokásos, hidroxilcsoportot védő csoport, Rs, Rs és R7 jelentése a fenti. így a (III) általános képletű közbenső terméket egy alkalmas (HA) általános képletű azetidinonnal, ahol L jelentése egy szokásos kilépő csoport, R4 jelentése egy szokásos, hidroxilcsoportot védő csoport, reagáltatunk közömbös szerves oldószerben, Lewis-sav katalizátor jelenlétében, majd kívánt esetben a hidroxilcsoportot védő csoportot eltávolítjuk, és ekkor a megfelelő hidroxi-etil-vegyületet kapjuk. Alkalmas közömbös szerves oldószer erre a célra például a diklórmetán, kloroform, szóntetraklorid, dioxán, dietiléler, tetrahidrofurán vagy dimetoxi-etán. Alkalmas Lewis-Bav katalizárot a találmány szerinti eljáráshoz a cinkklorid, cinkjodid, cinkbromid, titántetraklorid, magnéziumbromid, bórtrifluorid, alumíniumklorid, ón(IV)klorid trimetil-trifluor-metil-szulfonát (TMF.OTf) és a vaB(III)-klorid, többek között. Előnyös oldószer a diklórmetán és előnyös katalizátor a cinkklorid. A (IIA) általános képletű azetidinonok ismert vegyületek, vagy ismert módszerekkel előállíthatok. Ezeknek a vegyüleleknek a hidroxi-alkil-csoportja egy szokásos, hidroxilcsoportot védő csoporttal védett. Jóllehet az alkalmazott védőcsoport nem kritikus, és nagy számú ismert csoport közül választható ki, védócsoportként előnyösen egy triorgano-8zilil-csoportot, például trimetil-szilil- vagy tercier-butil-dimetil-szilil-csoportot használunk, mivel ezek könnyen ellávolithatók sósavas metanollal vagy fluoridionnal (például tetra-n-butil-amraónium-fluoriddal tetrahidrofuránban) végzett kezeléssel. További példák a hidroxilcsoportot védő alkalmas csoportokra a következők: p-nitro-benziloxi-karbonil-csoport, amely katalitikus hidrogénezéssel távolítható el; alliloxi-karbonil-cBoport, amely palládiumfoszfáttal TPd(POa)«) katalizált reakció segítségével távolítható el; és 2-trihalogén-etoxi-karbonil-csoport (CXaCHiCOO-, ahol X jelenétése klórvagy brómatom), amely cinkkel és ecetsavval végzett kezeléssel távolítható el metanolban. A (IIA) általános képletben az L kilépő csoport bármilyen szokásos kilépő csoport lehet, például halogénalom, így klóratom, vagy aciloxicsoport, így acetoxi-, propioniloxi- vagy tercier-butiriloxi-csoport. Különösen előnyösen a kilépő csoport acetoxicsoporl. Általában a (III) általános képletű Bzilil-enol-étert feleslegben adjuk hozzá a (II) általános képletű azetidinonhoz. Miután az alkilezési reakcióval előállítottuk a védett hidroxilcsoportot tartalmazó diazovegyületet, a védőcsoportot önmagában ismert módon eltávolíthatjuk. Ilyen módon a kívánt (IA) általános képletű közbenső termékhez jutunk. Különösen előnyösek a triorganoszilil-csoportok védőcsoportként, amint erre fentebb utaltunk, mivel ezeket könnyen eltávolíthatjuk anélkül, hogy a molekula visszamaradó része károsodna. Az (IA) általános képletű közbenső terméket ismert módszerrel alakíthatjuk ót tienamicinné vagy különféle más karbapenem-származékokká, amelyek értékes antibakteriális aktivitással rendelkeznek. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. A példákban szereplő olvadÓ6pontértékeket Gallenkamp olvadóspontmérő készüléken határoztuk meg, és az értékeket nem korrigáltuk. Az infravörös spektrumokat Perkin-Elmer 267 Grating Infrared Spectrometer segítségével regisztráltuk. Az *H magmágneses rezonancia spektrumokat vagy a Varian EM-360 (60 MHz), hacsak másképpen nem adjuk meg, vagy egy Varian CFT-20 (80 MHz) MMR spektrométerrel vettük fel. Tetrametil-szilánt használtunk belső standardként, és a kémiai eltolódás értékeit a belső standardre vonatkoztatva rész per millió (ppm) egységben közöljük. Az ultraibolya spektrumokat Unicam SP8-100 ultraibolya Bpektrométer segítségével regisztráltuk. Az optikai forgatás értékét Perkin-Elmer Model 141 polariméterrel mértük meg. A tetrahidrofursnt frissen desztilláltuk a felhasználós előtt lítium-alumínium-hidridről. A vízmentes dietilétert (Fisher) további kezelés nélkül használtuk fel. Az összes többi oldószer reagens minőségű volt, és használat előtt molekulaszitén tároltuk. A trietilamint és a tetrametil-etilén-diaminl kalciumhidridról desztilláltuk le, és nátriumhidroxidon tároltuk. A vízmentes cinkkloridot csökkentett nyomóson megömlesztettük és elporitottuk felhasználás előtt. A diazo-aceto-ecetsav-alliléBztert és a diazo-aceto-ecetsav-eliléBztert Regitz általános módszerével állítottuk elő [M. Regitz és a Liedhegener, Chem. Bér., 99, 3128 (1966); M. Regitz, Angew. Chem., 79, 786 (1976); M. Regitz, Synthesis, 1972, 351], 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
