195824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a tienamicin és egyéb karbapeném antibiotikum gyártásánál használt intermedierek előállítására
9 195824 10 Az analitikai vékony-rétegkromatográfiás vizsgálatokat előzetesen szilikagéllel bevont lemezeken (60F-254, gyártó: E. Merck) végeztük. A kimutatás ultraibolya fénnyel való megvilágítással vagy jód vagy ammóniummolibdát reagenssel történt. A preparativ rétegkromatográfiához 60GF-254 szilikagélból (gyártó: E. Merck) készült szilikagél lemezeket használtunk. Az OBzlopkromatográfiához 70-230 közötti szitaméretű (mesh), 60 típusú szilikagélt (gyártó: E. Merck) alkalmaztunk. A találmány szerinti eljárás megvalósítási módját közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük. Az 1. példa a (IV) képletű kiindulási vegyülel előállítását, a 2. példa a (III) általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti eljárással történő előállítását, a 3. példa pedig a (III) általános képletű vegyületeknek a (XIV) általános képletű vegyületekké való továbbfeldolgozását szemlélteti. 1. példa 2-Diazo-3-oxo-n-valeriánsav-(p-nitro--benzil)-észter (A reakciót az A. reakcióvázlat mutatja be) 50 g (0,35 mól) 3-oxo-n-valeriánsav-etilészter, 54 g (0,35 mól) p-nitro-benzil-alkohol és 400 ml toluol elegyél 18 órán át tartjuk. 130-140 °C-on, visBzafolyató hűtő alkalmazása nélkül. Az oldószert lepároljuk, a visszamaradó sárga, kristályos anyagot dietiléter és pentán elegyéból élkristályosítjuk. Ilyen módon 75 g (86%) 3-oxo-n-valeriánBav-(p-nitro-benzil)-éBzlert kapunk, op. 33-34 #C. Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) ^su-értékek: 1740 és 1705*1-MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,20 (3H, triplett, J=7,0 Hz), 2,65 (2H, kvartett, J=7,0 Hz), 3,60 (2H, szingulett), 5,28 (2H, szingulett), 7,45 (2H, dublett, J= =9,5 Hz) és 8,18 (2H, dublett J=9,5 Hz). 55,5 g (0,22 mól) 3-oxo-n-valeriánsav-(p-nitro-benzil)-észter 500 ml acetonitrillel készített oldatához 0 °C-on hozzáadunk 45 g (0,44 M) trietilamint (TEA), majd 50 g (0,22 mól) p-karboxi-benzol-szulfonil-azidot. A jeges fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 90 percig keverjük. A csapadékot szűrjük, acetonitrillel mossuk, ób a szűrletet 100 ml körüli térfogatra pároljuk be, majd 800 ml etilacetáttal hígítjuk. A szerves oldatot vizeB nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. A vízmentes oldószert lepárolva 55 g (90%) cím szerinti vegyületet kapunk. Világosságra kristályos alakjában. Op. 96-97 °C. Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla), \)»«-értékek: 2120 ób 1710 cm-1. MMR-spektrum (deuterokloroform), delta-értékek: 1,20 (3H, triplett, J=7,0 Hz), 2,85 (2H, kvartett, J=7,0 Hz), 5,40 (2H, szingulett), 7,50 (2H, dublett, J=8,0 Hz) és 8,15 (2H, dublett, J=8,0 Hz). 2. példa l-(p-Nitro-benziloxi-karboniI)-l-diazo-2- -(tereiéi—butil-dimelil-szililoxi)-2-butén előállítása (Az eljárást a B. reakcióvázlat mutatja be) 54 g (0,2 mól) 2-diazo-3-oxo-penlánsav-(p-nitro-benzil)-észter 400 ml diklórmetánnal készült, 0 °C-ra hűtött oldatához hozzáadunk 41,4 g (0,4 mól) trietilamint (TEA), majd 40 perc alatt hozzácsepegtetünk 30 ml diklórmetánban oldott 58 g (0,21 mól) tercier-butil-dimetil-szilil-(trifluor-metil)-szulfonátot. A reakcióelegyet 120 percig keverjük, majd jeges vízzel mossuk. A diklórmetános oldatot vízmentes magnéziumBzulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Ilyen módon 69 g (90,3%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, op. 54-55 °C. Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla), Oau-értékek: 2080 és 1695 cm*1. A termék MMR-spektruma azt mulatja, hogy az E és Z izomer 9:1 arányú keveréke képződött (az izomerek az olefinkötés miatt lehetségesek). MMR-spektrum (a fő izomer oldata deuterokloroformban), delta-értékek: 0,15 (6H, szingulett), 0,90 (9H, szingulett), 1,58 (3H, dublett, J=7,0 Hz), 5,15 (2H, szingulett), 7,30 (2H, dublett, J=9,0 Hz), 8,0 (2H, dublett, J= =9,0 Hz). 3. példa 4/>-(l-Metil-3-diazo-3-p-nitro-benziloxi-karbonil-2-oxo-propil)-3alfa-(l-(R)-tercier-butil-dimetil-szililoxi-etill-azetidin-2-on (A reakciót a C. reakcióvázlat mutatja be) 12,5 g (0,1 M) vízmentes cinkkloridot 700 ml diklórmetánban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 60,4 g (0,21 M) (XII) képletű vegyületet adunk ób 15 percig keverjük 23 ®C-on, majd 0 #C-ra hűtjük, 90 perc alatt hozzácsepegtetjük 106 g (0,27 M) (XIII) képletű vegyület 200 ml diklórmetánnal készült oldatát, és a reakcióelegyet 120 percig keverjük a hűtőfürdő alkalmazása nélkül. A reakcióelegyet 4x150 ml vizes nátriumhidrogénkarbonál-oldatlal, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó BÖtét olajat szilikagél oszlopon lisz-5 10 15 20 25 10 15 10 45 50 55 60 65 6
