195823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino- és 7-béta-acil-amino-3-szubsztituált-metil-3-cefem-4-karbonsav származékok előállítására és a 7-béta-acil-amino-3-cefem-4-karbonsav-1-oxid származékok dezoxidálására
14 195823 15 legben vett mennyiségével együtt alkalmaztuk. Érthető, hogy az olyan olefinek mint az 1-hexén alkalmazása, amely - mint fent már említettük - magába foglalja az egyedileg összehangolt, választott reakciókörülmények használatát, és viszonylag hosszabb reakcióidőket és/vagy magasabb hőmérsékleteket is igényel, általában nem előnyös, ha a találmány szerinti dezoxidálási reakció a találmány szerinti több műveletes egyreaktoros eljárásokba van beépítve, abból a szempontból, hogy végső Boron egyeztetni kell a dezoxidálási műveletet a többi művelettel, elsősorban akkor, ha az eljárások védő szililezéssel vannak összekötve. Ennek megfelelően azt találtuk, hogy legalábbis egy műveletes kísérletben a szón-szén kettős kötés jellegét tekintve igen különböző olefinek alkalmazhatók, mint másodlagos vegyszerek, a különféle cefalosporánsav-1-oxidok észtereinek foszfor-pentakloriddal végzett dezoxidálásánál és, hogy egy tetszőleges olefin alkalmassága attól függ, hogy találunk-e egyedileg megfelelő körülményeket, például az észterező csoport jellegét, a katalízist és az olefinnek a szén-szén kettős kötéshez való szelektív addíciója helyett végbemenő szubsztitúciójának mértékét tekintve. A találmány tárgyát képezi először egy egyetlen műveletben végzett eljárás az (I) általános kópletű cefalosporin-lß-oxidok és/ /vagy cefalosporin-loc-oxidok dezoxidálÓBára, egy ilyen vegyületet foszfor-pentakloriddal reagáltatva azt egy megfelelően szubsztituált (II) általános képletű cefalosporinné alakítva, majd adott esetben az Rí’ védőcsoportol eltávolítva, s így olyan (II) általános képletű vegyületet előállítva, amelynek képletében R1 hidrogénatom vagy sóképző kation és/vagy eltévolítva az R* szubsztituensben jelenlevő reaktív csoport megvédésére adott esetben bevezetett csoportot - a (II) általános képletben Rí hidrogénatom, sóképző kation vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; Rí hidrogénatom, metilcsoport vagy halogénatommal, kevés szénatomos alkoxi-, kevés szénatomos alkiltio-, kevés szénatomos alkanoiloxi-, kevÓB szénatomos alkanoiltiocsoporttal, 1-piridinium-csoporttal vagy olyan heterociklusos tiocsoporttal szubsztituált metilcsoport, amelyben a heterociklusos csoport tiadiazolil- vagy telrazolilcsoport és a kénatomhoz gyűrűszénatommal kapcsolódik, és adott esetben di(kevés szénatomos alkil)-aminocsoporttal, karboxivagy szulfocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált, és Rs hidrogénatom, fenil-acetil- vagy fenoxi-acetil-csoport-; az (I) általános képletben Rí' tri(kevés szénatomos alkil)-szilil- vagy kevés Bzénatomos alkilcsoport; Rí a fenti jelentésű, de a jelenlévő karboxi- vagy szulfocsoport vagy heterociklusos szekunder aminocsoport szililezéssel vagy utóbbi acilezéssel is előzetesen vagy in situ védve lehet, és Rj' fenil-acetil- vagy fenoxi-acetilcsoportoly módon, hogy a dezoxidálást -70-0 °C hőmérsékleten, lényegileg inerB szerves oldószerben ób minden esetben egy olyan olefines vegyület jelenlétében végezzük, amely legalább egy szén-Bzén kettős kötéssel rendelkezik és ehhez legfeljebb három hidrogénatom kapcsolódik, az olefines vegyület funkciója, hogy a klórt a szén-szén kettős kötésre addicionálva azt legalább részben eltávolítja. Enaminok, így az 1-morfolino-l-ciklohexén a találmány szerinti eljárásból ki vannak zárva, mivel a szakirodalomból mér ismert, hogy ebben a vonatkozásban hatásosak. A foBzfor-penlaklorid helyett a szulfoxidok dezoxidélésóboz a szakirodalomból hatásosnak ismert más szerek, így a foszfor-pentabromid is használhatók többé-kevéBbé általában, de a foszfor-pentaklorid iparilag feltétlenül a legelőnyösebb szer. Mivel úgy találtuk, hogy az olefineknek az a képessége, hogy a cefalosporin-l-oxidok foszfor-pentakloriddal végzett dezoxidálásánál a klórt eltávolítsák, nagy mértékben összhangban áll az olefinek azon képességével, hogy a molekuláris klórt a szén-szén kettős kötésre addicionálva legalább részben felvegyék, elvileg bármely olefin - amely a molekuláris klórt hasonló körülmények között, gyorB reakcióval, 0 #C alatt fel tudja venni - a találmány tárgyát képező első eljárásban alkalmazható. Az olefines vegyület lehet tehát a láncban vagy a gyűrűben egy vagy több szén-szén kettős kötéBBel rendelkező monoolefin, diolefin vagy poliolefin. Ha az olefineB vegyület egynél több szén-szén kettős kötést tartalmaz, akkor az olefin relatív mennyisége a kettős kötések számának megfelelően csökkenthető. A diolefinekben éB a poliolefinekben a kettős kötések lehetnek konjugált vagy nem konjugált helyzetben, de teljesen ki vannak zárva a benzoidvegyületek és a heteroaromás vegyületek, amelyek klórt nem könnyen addicionálnak a szén-szén kettős kötésekre. Egy poliolefinvegyület lehet egy polimer vegyület is, egy hordozó vázhoz többé-kevéBbé szabályosan kapcsolódó szén-Bzén kettős kötésekkel, elsősorban akkor, ha a cefém-4-karbonsavak megvédésére szililcsoportot alkalmazunk. Használhatunk /)-telítetlen funkciós vegyületeket, így cc,fl-telítetlen nitrileket, bár akkor előnyösen legfeljebb egy hidrogénatom kapcsolódik a szén-Bzén kettős kötéB mindegyik szénatomjához. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
