195823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino- és 7-béta-acil-amino-3-szubsztituált-metil-3-cefem-4-karbonsav származékok előállítására és a 7-béta-acil-amino-3-cefem-4-karbonsav-1-oxid származékok dezoxidálására
16 195823 17 Az olefines vegyület különböző helyzetekben különböző szubsztituenseket tartalmazhat, de annak nincs értelme, hogy egy erősen elektronegatív csoportot, így nitrocsoportot tartalmazzon a telítetlen szénatomok egyikéhez vagy egy szomszédos szénatomhoz kapcsolódva, mivel a telítetlen centrumnál az elektronsűrűséget ez meglehetősen csökkenti. Kevésbé alkalmasak az olyan Bzub8ztituensek is, mint a hidroxi-, karboxivagy karbamoilcBoport, amelyek a foszfor-pentakloriddal reagálhatnak. Lehetséges BzubsztituenBek a szomszédos vagy távolabbi helyzetekben például az alkoxi-, alkil-lio-, bróm- vagy klórcsoport. A klórt már automatikusan bevezetjük, ha diolefint használunk körülbelül fél-ekvivalens mennyiségben. A poliolefinek és a bonyolultan szubsztituált olefines vegyületek alkalmazásával rendszerint kapcsolatos külön költségeket tekintve, elsősorban megfelelő sorozatot képeznek azok az olefines vegyületek, amelyek monoolefinek vagy diolefinek, egy vagy két szén-szén kettŐB kötésük egy 3-20 szénatomos láncban vagy egy 4-12 gyűrű-szénatomoB gyűrűben van elhelyezve, emellett egy Bzén-szén kettős kötés szénatomjaihoz kapcsolódó ÖBszea hidrogénatom száma legfeljebb kettő, nem-terminális szén-szén kettős kötéseket tartalmaznak és olyan terminálisakat, amelyek nem tartalmaznak hidrogénatomokat a belső telítetlen szénatomhoz kapcsolódva. Bár általánosságban és a jelen eljárás hatékony reakciókörülményeit tekintve nem könnyen lehet pontosan előre megmondani a klór addíciójának mértékét a klór szubsztitúciójának mértékéhez viszonyítva, szokásos és főképpen a cefalosporánsav-l-oxidok „szilícium’’-észterei alkalmazása esetében előnyös az egy vagy több nem-terminális szén-szén kettős kötést tartalmazó monoolefines vagy diolefines vegyületek használata, mivel a szakirodalomból arra lehet következtetni, hogy a szubsztitúció mértékét általában növeli, ha a kettős kötés terminális helyzetben van. Az alkalmazott olefines vegyületek cisz-transz izomériát mutathatnak, de gyakran nem előnyösebb vagy csak csekély előnnyel jár a tranBz-izomer használata a megfelelő cisz-izomer helyett és fordítva. Azzal a jól ismert ténnyel összhangban, hogy a triszubsztituált olefines kötések és a tetraszubsztituált olefines kötések még inkább felveszik a molekuláris klórt, észrevehetően gyorsabban, mint a nem-terminálisan diszubBztituált olefines kötések, a találmány szerinti eljárásban igen megfelelő olefinek azok az olefines vegyületek, amelyek egy vagy több nem-terminális szén-szón kettős kötést tartalmaznak, emellett a kettős kötés egy vagy két szénatomja 1-4 szénatomos egyenes láncú alkilcsoportokkal még szubsztiluálva is van. Általában igen hatásos és más, nem-terminális diszubszlituált kettős kötést tartalmazó olefineknél némileg előnyösebb olefinnek mutatkozott a ciBZ-ciklooktén. Ennek az olefinnek a némileg előnyösebb helyzete, más hasonló olefinekhez - mint a cikloheptén és hexén-2 - viszonyítva nem annyira az ezzel elért jobb konverziós kitermelésekre vonatkozik, hiszen a különbség ebben a tekintetben gyakran csak csekély. Meglepő módon azonban azt találtuk, hogy különböző (I) általános képletű azubsztrátumokból kiindulva, cisz-ciklookténnel gyakran könnyebb volt néhány kísérletben elérni az izolálásnál is igen kielégítő kitermelést. Cisz-ciklooktént alkalmazva a célszerű reakciókörülmények között, úgy látszott, hogy többé nem szükséges az anyalúgot kezelni abból a célból, hogy az átalakulás kitermeléseivel közel azonoB izolálási kitermeléseket kapjunk, amint azt nagynyomású folyadék-kromatográfiával megállapítottuk. A dezoxidélás alatt a megfelelő hőmérséklettartomány általában -60 ®C és -20 ®C között van. A hőmérséklet megválasztását nagymértékben meghatározza a választott olefin szerkezete ób az Rí’ védöcsoport stabilitása, amelynek jellege ugyancsak befolyásolni látszott a 8zulfoxicsoport reaktivitásét a dezoxidálódás irányában. Ha Rí’ érzékeny csoport, Így trimetil-szililcsoport, akkor általában előnyös -30 ®C alatti hőmérsékleteket alkalmazni, emellett különbséget jelent, hogy a „Bzillcium"-é8ztert pontosan hogyan állítottuk elő in Bitu. Ha egy ilyen észtert körülbelül azonos feleslegű klórszilán-vegyület és egy megfelelő tercier amin, Így trietil-amin vagy dimetil-anilin alkalmazásával áUltottunk elő, akkor tanácsos körülbelül -40 ®C hőmérsékletet használni, abból a célból, hogy teljesen kizárjuk annak lehetőségét, hogy a 7ß-acil-amino-BZubsztituenst is bizonyos mértékig hasítsuk a foBzfor-pentaklorid kis feleslegével, amit a dezoxidáláshoz általában bevezetünk. A gyakorlatban ez a veszély azonban minimális, mivel a találmány szerint alkalmazott Bzililezési eljárásban a szililezéB alatt bevezetett báziB feleslegét mindig kompenzálja a klórszilán-vegyület legalább lényegileg ekvivalens mennyisége. A találmány szerint a dezoxidálásl lényegileg iners szerves oldószerben végezzük. Ebből a szempontból különböző típusú oldószerek használhatók, például éter-típusú és alkilészter-tlpusú oldószerek. Jó kitermeléseket kapunk és az oldószer jeUege kevéB összehangolást kíván, ha alkil-nitrileket, Így acetonitrilt vagy propionitrilt használunk. Kiváltképpen jó oldószerek a halogénezett szénhidrogének, Így a kloroform, diklór-metán és 1,2-diklór-etán. Kívánt esetben, például az (I) általános képletű észterek oldhatósága szempontjából különféle oldószerek kombinálhatók. Amint azt már említettük, a találmány szerinti dezoxidálási eljárás általában célszerűbben végezhető katalizátor vagy egy olyan 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
