195823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino- és 7-béta-acil-amino-3-szubsztituált-metil-3-cefem-4-karbonsav származékok előállítására és a 7-béta-acil-amino-3-cefem-4-karbonsav-1-oxid származékok dezoxidálására
12 195823 13 nyösen használható elsősorban akkor! ha külön előállított, tőbbé-kevésbé tiszta észterekből vagy in situ előállított észterekből vagy anhidridekböl indulunk ki, ha ezek a készítmények nem tartalmaznak feleslegben katalizáló szereket, mint a hexametil-diszilazánnal végzett trimetil-szililezés esetében, amint azt a 0 013 630 számú európai szabadalmi leirás ismerteti, amire itt utalunk; vagy ha az észter előállítási eljárásából származó melléktermékek nem képeznek maguk katalizáló anyagokat. Körülbelül azonos mennyiségű arányokban, mint ahogy azt a fentiekben említettük, ilyen esetekben a tercier aminok bizonyos típusai is hatásosan katalizálnak, adott esetben egyidejűleg kombinálva egy savas, lehetőleg komplexképző vegyület, például a trimetil-klórszilán legalább ekvivalens mennyiségével. Ebből a szempontból igen megfelelő aminok az N,N-dialkil-anilinok. Így körülbelül 10 mól% N,N-dimetil-anilin egyidejű bevezetése hexametil-diszilazánnal készített cefalosporánsav-l-oxid-trimetil-szililészler dezoxidálásóhoz jelentős katalitikus hatást létesít, ami nem magyarázható csupán azzal a körülménynyel, hogy a klór egy kis része az amin magban szubszlituálódik. Míg némely más típusú tercier aminok - akár hajlamosak klór-szubsztitúcióra, akár nem - hasonló katalitikus befolyási gyakorolnak, addig bizonyos más tercier aminok, amelyek az átalakulás alatt gyakorlatilag nem szubsztituálódnak klórral, a dezoxidálást jelentős mértékben hátráltatják. Ide kell érteni a piridint és bizonyos piridin-tipusú aminokat, amelyek úgy látszik a foszfor-pentakloriddal erŐB molekuláris komplexeket képeznek, kétségkívül még akkor is, ha ekvivalens mennyiségű, például trimetil-klórszilánnal együtt alkalmazzuk. A kísérleti megfigyelések éles ellentétben állnak az említett 1 467 610 számú nagy-brilanniai szabadalmi bejelentés szerinti eljárással, amely együtt említi a piridint és az N,N-dimetil-anilinl. A különböző tercier aminok hidroklorid—sói általában ugyancsak katalizálhatnak bizonyos mértékig. Ilyen sók automatikusan képződnek, ha a kiindulási cefalosporánsav-1-oxidokal egy halogéntartalmú Bzer és egy tercier amin segítségével feloldjuk. Ilyen szempontból tehát különböző tercier aminok, így még a viszonylag erősen bézisos alifás tercier aminok, például Irietil-amin is alkalmazhatók. Ha azonban bizonyos piridin-típusú bázisokat használunk, akkor azt találtuk, hogy ezeknek a bázisoknak jelentős feleslegü bevitelét a viszonylag alacsony hőmérsékleten végzett gyors dezoxidálás szempontjából el kell kerülni. A dezoxidálást ugyanis késlelteti a komplexek képződése, például a komplexképzödés a piridin és a foszfor-penlaklorid között, még akkor is, ha egy ilyen bázis feleslegét a halogéntartalmú észterezó szer, például a trimetil-klórszilén legalább ekvivalens feleslegével kompenzáljuk. Egy másik sajátosság amit mérlegelni kell a találmány szerinti dezoxidálási eljárás megfelelő alkalmazásénak elérése céljából, egy a szakmában jól ismert szemponttal kapcsolatos. Az olefines vegyületek több típusa és számos egyedi olefines vegyület még ha képes is felvenni a molekuláris klórt nagy sebességgel, viszonylag alaceony hőmérsékleten, ez nemcsak a szén-szén kettős kötésre addícionálódik, hanem ugyanakkor szubszlituálódik is, például egy telítetlen szénatomon vagy egy szomszédos szénatomon, s így egyidejűleg sósav is képződik. Ez a tény igen bonyolultnak látszik, és az addíció és a szubsztitúció aránya függ például a választott reakciókörülményektől. Viszonylag egyszerű szerkezetű olefines vegyületekre hivatkozva, az 1-olefinek, így az 1-hexén, amelyeknél három hidrogénatom kapcsolódik a két telítetlen szénatomhoz, a további körülményektől függően a molekuláris klórt jelentős mértékben szubsztitúcióval vehetik fel. A szubsztitúció viszonylagos mértékét jelentősen csökkenthetjük, ha az egyidejűleg általában gyorsabban reagáló olyan 1-olefineket alkalmazunk, amelyek nem tartalmaznak hidrogénatomot a nem-terminális telítetlen szénatomhoz kapcsolódva, míg a szubsztitúció gyakran elhanyagolható, ha olyan olefines vegyületekel alkalmazunk, amelyek nem-terminális szén-szén kettős kötést tartalmaznak, mint például a 2-hexén, stb. Ha szililcBoportokat használunk a 4- -karboxicBoport megvédésére, amely csoportok önmagukban érzékenyek és/vagy az egész molekulát érzékenyebbé teszik, úgy ezt a szempontot némileg hasonlóképpen a találmány szerinti eljárásban is tapasztaltuk, annak ellenére, hogy az eljárás - legalábbis alacsony hőmérsékleteken - valószínűleg nem jár a szabad molekuláris klór reakciójával. 1-olefinek, így 1-hexén alkalmazása esetén bevezetünk egy megfelelő tercier amint, így trielil-aminl - de nem piridint - kevesebb, mint ekvivalens mennyiségben, abból a célból, hogy így ellensúlyozzuk a reakció alatt feltehetően fejlődött sósav által kifejtett hátrányos hatásokat. Általában elegendő körülbelül 50 mól% bázis, vagy ennél kisebb mennyiség alkalmazása, ha az olefin szubsztitúciójának a relatív mértéke kísérletileg vagy a szakmából származó információk alapján körülbelül megállapítható. A bázist bevihetjük mindjárt a dezoxidélÓB elején vagy fokozatosan az átalakulás alatt. Ezzel kapcsolatban meg kell jegyeznünk, hogy adott esetben az előző észterezési műveletben alkalmazott tercier amin-bázis feleslege esetleg nem elegendő a közeg teljes savasságéhoz, ami annak a következménye, hogy ezt a felesleget a halogént tartalmazó szer, például a trimetil-klór-szilán legalább hasonlóan feles5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
