195823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino- és 7-béta-acil-amino-3-szubsztituált-metil-3-cefem-4-karbonsav származékok előállítására és a 7-béta-acil-amino-3-cefem-4-karbonsav-1-oxid származékok dezoxidálására
például acetil-bromid (legalább 100%-os feleslegben használva) és egy szerkezetileg teljesen eltérő brómfelvevó vegyület kombinációját alkalmazza, mely utóbbi vegyület felveszi a beadagolással vagy szubsztitúcióval a konverzió Borán képződő brómot. Feltételezhetően főleg gazdasági okokból az előnyös brómfelvevők egyszerű 2-5 szénatomos monoolefinok, bár a 12. hasáb második táblázata szerint az 5-8 szénatomos cikloolefinek talán ugyanolyan hatásosak. Annak ellenére, hogy ez az eljárás nyilvánvalóan hatásos, legalábbis az előnyős kiviteli mód esetében, az eljárás határozottan nem tűnt vonzó kiindulási pontnak a találmány szerinti eljárással összefüggő, megfelelő és rugalmas dezoxidálási eljárás kidolgozásához, főképpen a fenti szabadalmi leírásban jelzett hőmérséklettartomány miatt, amely túl magas ahhoz, hogy a sokkal érzékenyebb „szilícium"-észterekre alkalmazható lenne. A szakember számára ismeretes, hogy számos tudományos cikk foglalkozik az általában háromvegyértékű foszforvegyületeknek, elsősorban a foszfor-trikloridnak és foszfoi— -tribromidnak a penicillin- és cefalosporin-1- -oxidok dezoxidálására való alkalmazásával, ezek közül a cikkek közül felsoroljuk például a következőket: P. Claes és munkatársai: J. Chem. Soc, Per kin I, 932 (1973), I.G. Wright és munkatársai: J. Med. Chem., 14, 1420 (1971), és G.V. Kaiser és munkatársai: J. Org. Chem., 35, 2430 (1970). Hasonlóképpen számos szabadalmi leírás és szabadalmi bejelentés utal specifikusan vagy többek között a cefalosporin-l-oxidok általában „szén”-észtereinek dezoxidálásánál a foszfor-trihalogenidek sikeres alkalmazására, mint például a 737 121 számú belga szabadalmi leírás. A fenti szakirodalomból ugyan nem világos, hogy a cefalosporin-l-oxidok „szilícium"-észterei is valójában dezoxidálhatók foszfor-trikloriddal, de egyetlen műveletben végzett kísérletekben azt találtuk, hogy legalább néhány cefalosporin-l-oxid trimetil-szililésztere csak abban az esetben redukálható foszfor-trikloriddal kielégítő kitermeléssel, ha a reakcióhómérsékletel körülbelül -70 #C-on vagy alacsonyabban tartjuk. Továbbá, amint azt a szakcikkek előre jelzik, ennek a redukálószernek az aktiválását viszonylag jelentékeny mennyiségű dimetil-formaraiddal be kell kalkulálni a reakciókörülményekbe, főképpen akkor, ha „szilícium"-észtereket alkalmazunk, mert különben a foszfor-trikloridot kell jelentős feleslegben alkalmazni. Már ezek a szempontok igen kevéssé teszik vonzóvá a 70-acil-araino-cefalosporin-l-oxidok két műveletben végzett, egyreaktoros dezoxidálását a megfelelő 7ű-amino-3-cefém-4-karbonsav-származékokká. Mivel továbbá a második műveletben a foszfor-pentakloridot -50 °C-on kell a reakciókeverékhez adni, amely jelentős feleslegű foszfor-triklorid helyett sok dimetil-formamidot tartalmaz, az eljárás szükségszerűen erős hűtést igényel, valamint több foszfor-pentakloridot, mint szokásos. A viszonylag erős hűtés és feltehetően az előzetesen bevitt vegyszerek megmaradó mennyisége következtében a szokásosnál jelentősen több vegyszer (ebben az esetben foszfor-triklorid) szintén meggátolta azokat a próbálkozásokat, hogy egyreaktoros szintézisben egyesítsék a dezoxidálási műveletet a teljes eljárás előző műveleteivel, s így bármennyire is a komplett egyreaktoros eljárás volt a cél, amelynél a köztitermékekel nem kell izolálni, ez távol állt a megvalósítástól. Annak reményében, hogy végül találnak egy megfelelő dezoxidálási eljárást, amelynek beépítése egy két vagy több műveletben végzett egyreaktoros szintézisbe lényegében kevesebb alkalmazkodási igényel a többi művelethez, a figyelem egy másik módszerre irányult, amely általános értelemben a foszfor-pentaklorid mint redukálószer használatára vonatkozik, mivel ez a vegyszer előnyösen alkalmazható a teljes műveleti sor utolsó lépésében is. A szakirodalom különböző utalásai szerint a foszfor-pentakloridot ebben a vonatkozásban ismételten használták két, egymással szorosan összefüggő módosításban, mindkettő magába foglalja a klóratom eltávolítását a reakciókeverékból egy ugyanakkor bevezetett tercier amin szubsztitúciójával, amikor egyidejűleg sósav képződik, s ez a klórozott tercier aminnal sót képez. A megfelelő reakciókat vázlatosan az [A1 és ÍB1 reakcióvázlatok szemléltetik. Bár a két összefüggő eljárásra néha külön-külön is utalnak, a különbség közöttük formailag csak annyi, hogy az [A] eljárásban egy N,N-dialkil-aromás-amint használnak, amely az aromás gyűrű para- vagy orto-helyzetében szubsztituálódik, egy klóralom kapcsolódik egy telítetlen aromás szénatomhoz, mig a [B] eljárásban egy klóratom telített alliles helyzetbe kerül. Az 1 467 610 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés szerint - amelyben utalás van alkalmilag jó hozamokra, anélkül azonban, hogy az izolált végtermékek tényleges mennyiségét megadnák - általában inkább lehet tercier amint alkalmazni mint piridint, amely a dezoxidálás alatt nem szubsztituálódik klórral, de valószínűleg bizonyos mértékig inaktiválja a klórt, úgy, hogy az amin és a molekuláris klór között molekuláris komplexek képződnek. Néhány megjegyzéssel kapcsolatban, amelynek az [A] eljárás lehetséges reakciómechanizmusára vonatkoznak, utaláB található például M. Wakisaka és munkatársai munkájában [Synthesis, 67-68 (1980)]. Hivatkozva a fentiekre, dimetil-anilin és más, előnyösen gyenge tercier aminok, így piridin használatát emliti az 1 467 610 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés, miáltal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
