195823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino- és 7-béta-acil-amino-3-szubsztituált-metil-3-cefem-4-karbonsav származékok előállítására és a 7-béta-acil-amino-3-cefem-4-karbonsav-1-oxid származékok dezoxidálására
8 195823 9- amint azt állítják - jó kitermeléseket kapnak a 7/}-amino-3-8zub8ztituált-metil-3-cefóm-4-karbonsav-származékoknak a megfelelő 70-acil-amino-3-szubsztituáll-raetil-3-cefém-4- -karbonsav-l/j-oxid-származékokból kiinduló, két műveletben végzett, egyreaktoros szintézisében íb, még Ka a kiindulási anyagok „szilícium"-észtereit alkalmazzák is. A [B] eljárás, amely enaminokal, így 1- -morfolino-l-ciklohexént és foszfor-pentakloridot alkalmaz, eközben standard eljárás lett a cefalosporin-l-oxidok dezoxidálására. Ezt az eljárást is M. Wakisaka és munkatársai írták le (lásd a fenti irodalmi helyet), utalva még arra, hogy általános értelemben az enaroinok hatásosabbak mint a dialkil-anilinok a klór inaktiválására, mivel kisebb mértékben idéznek elő mellékreakciókat. Mivel ennek a két összefüggő eljárásnak a teljes szakirodalma utal az alkalmazhatóságukra, még „szilícium”-ószterek használata esetében is, úgy gondoltuk, hogy az [Al és [B] eljárások a legalkalmasabbak a találmány szerinti két és elsősorban több műveletben végzett, egyreaktoros eljárás kifejlesztéséhez. Egyetlen műveletben végzett kísérletnél, amelyet szililezett köztitermékek alkalmazásával végeztünk, a dezoxidálás egy ilyen amin jelenlétében valóban jól használhatónak bizonyult, főképpen ha viszonylag stabil szubszlrátumokat, így fenil-acetamido-dezacetoxi-cefalosporin-lß-oxidot alkalmaztunk. Emellett a dimelil-anilin előnyösebbnek mutatkozott az 1-morfolino-l-ciklohexénnél abban, hogy 90X feletti optimális kitermeléseket értünk el -45 ®C-on, észrevehetően rövidebb idő alatt. A klór inaktiválása ezek által a szerek által lényegében ugyancsak hatásos volt, de már határozottan kisebb mértékben, ha a szubsztrátum a 3-helyzetben heterociklusos tio-metilcsoportot tartalmazott. Meglepő módon azt találtuk, azonban, hogy az átalakulás kitermelései és az izolálással kapott valódi kitermelések lecsökkentek egy alig-alig érdekes szintig, ha ezt a dezoxidálási eljárást a 7ß-amino-3-cefem-4-karbonsavakat eredményező utolsó művelettel kombináltuk, bár a dezoxidálás alatt meghosszabbított reakcióidők és/vagy nagyobb feleslegű reagensek alkalmazása némileg javított a helyzeten. Ha a 3-helyzetben ilyen bonyolultabb és érdekesebb szubsztituenseket alkalmazunk, a foszfor-pentakloriddal és a fenti aminokkal vagy enaminokkal végzett dezoxidálási műveletet az előző művelettel egy több műveletben végzett egyreaktoros szintézisben kombináljuk, akkor ezekben az esetekben, valamennyi szempontot összevetve az eljárás nem látszott elég érdekesnek. Főképpen egy komplett reakciósorban, bármely köztitermék izolálása nélkül nem lehetett gazdaságilag megfelelő alapon végezni az eljárást, elsősorban szililezett köztitermékek használata esetében. Ezért a találmány első célja egy új dezoxidálási eljárás kifejlesztése, amely az alkalmazott körülmények között legalább olyan hatásos mint bármely más ismert egyetlen műveletben végzett cefalosporin-l-oxid dezoxidálási eljárás. Az eljárásban főképpen nemcsak viszonylag stabil dezacetoxi-cefalosporin-l/3-oxidok .szilícium'-észtereit alkalmazzuk, hanem olyan cefalosporin-lß-oxidok „szilicium”-észtereit is, amelyek a cefém mag 3-helyzetében bonyolultabban vannak szub8ztituálva. Arra számítunk, hogy az új eljárás reakciókörülményei alkalmasnak fognak bizonyulni egy több műveletben végzett egyreaktoros szintézishez. Mivel a dezoxidálás elsőrendű alapvegyszere a fo8zfor-pentaklorid továbbra is érdekes maradt, megfontolás tárgyává tettük, hogy melyik más tipusú másodlagos vegyszer lenne hatásosabb a klórt inaktiváló kapacitásában, előnyösen lényegileg más mechanizmussal működve, különös tekintette] a több műveletes eljárásban való alkalmazására és a szililezett köztitermékek használatára. A másodlagos vegyszerek, így a piridin az adott körülmények között feltehetően csak komplexképzés8el veszik fel a klórt, míg az olyan vegyszerek, mint a dialkil-anilinok vagy a klasszikus enaminok - eltekintve attól, hogy kezdetben a klórt komplexképzéssel inaktiválhatják - csak úgy reagálnak a klórral, hogy hidrogént szubsztituálva mindegyik klórt felvevő molekulánál szén-klór kötést képeznek. A klór felvétele ilyen tipusú dezoxidálási reakció alatt egy megfelelő szén-szén kettős kötéshez addicionálódva, a klórt felvevő molekulában két szén-klór kötést kialakítva, nyilván nem képezte megfontolás tárgyát vagy nem találták elég hatásosnak. Ez bizonyos mértékig meglepőnek látszik, mivel a reakció, vagyiB a klór addíciója és/ /vagy szubsztitúciója egyszerű, nem-enaminos olefinekre jól ismert és gyakran előforduló átalakítás, amint arra a kiterjedt, igen nagymennyiségű irodalomból következtetni lehet. Éppen az a tény azonban, hogy ennek a látszólag egyszerű reakciónak olyan óriási irodalma van, arra mulat, hogy ezt a reakciót még nem fogták fel teljes értelmében, ami a téma számos áttekintésének tartalmából nyilvánvalóvá válik. A dolgok valójában bonyolult helyzetére következetesen rámutatnak például S. Sharraa és munkatársai a „Halogenation of Olefines" című munkájukban [Indian Chemical Manufacturer, 12. No. 6. 25-35 (1974)]. Az átalakulás sebességét, az átalakulás fő folyamatát vagyis az addíciót és/vagy szubsztitúciói, a lehetséges katalízis mértékét, a fény és az oxigén befolyását, az alkalmazott oldószerek befolyását és a végtermékekben való részvételét, stb. kétségkívül még meg nem érthető módon határozzák meg különböző faktorok, például az olefin szerkezete. így igen könnyen lehetséges, hogy a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (»5 6
