195822. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimido (5,4-b) (1,4) oxazim-származékok előállítására
31 195822 32 jük azzal a különbséggel, hogy a metil-etil-ketonos anyalúg lepárlási maradékát etil-acetátban oldjuk, és etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, majd néhány napig hűtőszekrényben tartjuk. így 62% hozammal jutunk a cím szerinti hidrokloridhoz, op.: 142-145 ®C. 68. példa 2.6- Dimetil-4-[N-(4-klór-benzil)-amino]-8-[(etoxi-karbonil)-metil]-6,7-dihidro-8H-pirimido[5,4-b][l,4]oxazin-7-on előállítása 2.6- Dimetil-4-[N-(4-klór-benzil)-amino]-6,7-dihidro-8H-pirimido[5,4-bl[ l,4]oxazin-7- -on-ból (17. példa) és etil-(klór-acetát)-bői kiindulva a 32. példában leírt eljárást követjük azzal a különbséggel, hogy a bepárlási maradékot n-hexán helyett diizopropil-éterból kristályosítjuk. így 62% hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 101-104 ®C. 69. példa 2-Metil-4-fN-(2-hidroxi-etil)-amino]-8- -benzil-6,7-dihidro-8H-pirimido[5,4-b]-[l,4]oxazin-7-on előállítása 2-Metil-4-klór-8-benzil-6,7-dihidro-8H-pirimido{5,4-b][l,4]oxazin-7-on-ból (Him. Geterotsikl. Soedin. 1973, 171) és elanol-aminból kiindulva az 1. példában leírt eljárást követjük azzal a különbséggel, hogy a bepárlási maradékot vízzel eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk. így 84% hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 124-126 ®C. A hidroklorid-só 153-157 ®C-on olvad. 70. példa 2-Metil-4-hidrazino-6,7-dihidro-8H-pirimidoí5,4-b][ 1,4]oxazin-7-on előállítása 20 g (0,1 mól) 2-metil-4-klór-6,7-dihidro-8H-pirimido[5,4-b][l,41oxazin-7-on 320 ml n-butanollal készített oldatába 117 ®C hőmérsékleten, keverés közben, 30 perc alatt 12,8 ml (kb. 0,26 mól) 98%-os hidrazin-hidrát 40 ml n-butanollal készüli oldatát csepegtetjük. Ezután a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 45 percen ét keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, a csapadékot szűrjük, és kétszer 15 ml vízzel mossuk. így 11,66 g (56,3%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 262-264 ®C. Példák gyógyszerkészítmények előállításéra 71. példa Tabletták előállítása Összetétel (1000 tablettára számítva) g A 22. (23., 26.) példa szerinti bázis fumarátja 10 Laktóz 185 Mikrokristályos cellulóz 25 Talkum 5 Kukoricakeményítő 73 Magnézium-sztearát 2 Összesen: 300 A fenti komponenseket összekeverjük, homogenizáljuk, s utána közvetlenül olyan tablettákká préseljük, amelyek miniegyike 10 mg hatóanyagot tartalmaz. 72. példa Injekciós oldat előállítása Összetétel (2 liter oldatra számítva) A 22. (23., 26.) példa szerinti bázis fumarátja 2 g Nátrium-klorid 20 g Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges 2000 ml-re SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű pirimido[5,4-b][l,4]oxazin-származékok - ahol R* jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R* jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy-NR5R* általános képletű csoport, amelyben R* jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 azénatomoB alkilcsoport és R® jelentése aminocsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy hidroxil-, merkapto-, amino-karbonil-, 3-6 szénatomoB cikloalkil-, furil-, benzo[l,4]dioxán-2-il-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal vagy egy - adott esetben halogénatommal egyszeresen vagy egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített - fenil- vagy fenoxicsoporttal, vagy egy 1-4 Bzónatomos alkilcsoportlal vagy benzilcsoporttal adott esetben helyettesített piperidil- vagy morfoli-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 17
