195821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tieno-triazolo-l,4-diazepin-2-alkánkarbonsavak előállítására
5 195821 (i 27.8 g (0,09 mól) b) lépés szerint kapott észtert 700 ml toluolban szuszpendálunk és összekeverjük 10 nátrium-hidrogén-karbonát 57 ml vízzel készített oldatával. 40-50 °C hómérsékleten keverés közben lassan hozzáadunk 7,9 ml bróm-acetil-bromidot, majd az eleg.vet 30 percig keverjük, vizzel mossuk, a toluolos fázist szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és izopropil-éterből kristályosítjuk. Kitermelés: 35-37 g; olvadáspont: 104-106 “C. d) 2-(amino-acetil-amino)-3-(o-klór-benzoil)-5-(2-karbometoxi-etii)-tiofén előállítása 35.8 g (0,08 mól) c) lépés szerint kapott bróm-acetil-szérraazékot feloldunk 700 mi acetátban és keverés közben 2-3 óra hosszat száraz ammóniagázt vezetünk bele szobahőmérsékleten. Az elegyet egy éjszakén át állni hagyjuk, jeges vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk; 22-25 g olajos aminovegyületet kapunk. e) 7-12-karbometoxi-etil/-5- lo-klór-fenil)-tieno[3,2-f][l,4]-diazepin-2-on előállítása 21,3 g (0,056 mól) d) lépésben kapott vegyületet feloldunk 500 ml toluolban és 75 g Kieselgéllel vízleváiasztó alkalmazásával és visszafolyatás közben forraljuk 2 óra hosszat. A szilicium-dioxidot leszívatjuk és a diazepint forró metanollal extraháljuk. A metanol lepárlása után 12-15 g 160-162 "C olvadáspontú diazepint kapunk. f) 7- (2-karbometoxi-e til)-5-(o-klór-fe - nil)-tieno[ 3,2-f][ 1,4 ]-diazepin-2-tion előállítása 10 g (0,03 mól) e) lépésben kapott diazepinont 100 ml diglymben 70-80 "C hőmérsékleten 3 óra hosszat keverünk 6,8 g foszfor- pentaszulf id dal és 5 g nátrium-hidrogén-karbonáttal. A szuszpenziót jégre öntjük, 30-45 percig keverjük és a kristályokat leszivatjuk. Szárítás után 10 g 185-186 "C olvadáspontú tiont kapunk. g) 3-(4-(2-klór-feni )-9-metil-6H-tieno- 13,2-f][ 1,2,4 ]triazolo[4,3-a]t l,4]di'azepin-2-il)-propion-metilészter előállítása 6,1 g (0,016 mól) f) lépés szerint kapott kénvegyületet feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 1 g hidrazin-hidrátot és 45-50 °C-on keverjük 30 percig. Az elegyet csökkentett nyomáson bepéroljuk, így 5- -5,2 g olajat kapunk, amelyet izopropil-éterből kristályosítunk (olvadáspont 175-177 "C). A hidrazinovegyületet 35 ml orto-ecetsavészterben 80 r*C-ra hevítjük, és metilén-klorid-éterben bepéroljuk, így 3 g 114- -115 nC-on olvadó triazolo-diazepint kapunk. Ugyanezt a vegyületet előállíthatjuk a tionból ecetsav-hidraziddal is. 2. példa 3-{4-(2-Klór-fenil)-9-ciklopropil-6H-tieno[ 3,2-fU 1,2,4 Jtriazolo[ 4,3-a][ l,4]diazepin-2-il}-} > ropion sa v 38 g (0,1 mól) 7-(2-metoxikarbonil-etil)~ -5-(o-klór-fenil-tieno[3,2-f][l,4]diazepin-2-tiont (op. 185-186 °C) 11 g ciklopropán-kar-bonsav-hidraziddal 1 óra hosszat 50 ml dioxánban visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegy bepárlása után és a maradék éteres eldörzsölésével 30 g vörös kristályos anyagot kapunk, amely 148-150 "C-on olvad. Ezt 1 liter toluolban 140 g kovasavgél jelenlétében 4 óra hosszat vízleválasztó alkalmazásával melegítjük. Ezután az elegyet lehűtjük, leszívatjuk és forró metanollal extraháljuk. 24 g nyúlós olajat kapunk, amelyet 250 ml 2 n alkoholos kálium-hidroxid-oldatban 1 óra hosszat forralva elszappanositunk. Feldolgozás után 15-18 g cím szerinti karbonsavat kapunk, amely 227-230 °C-on olvad. 3. példa {4-(2-Klór-fenil)-9-metil-6H-tieno[3,2-f]-11,2,4 jtriazolo[4,3-a II 1,41diazepin-2~ilJ-ecetsav Ismert módon malonsav-dietilésztert és bróm-acetaldehid-acétált reagaitatunk, így 3,3-dikar beloxi-propionaidehidet (forráspontja 92-95 "C/l kPa) kapunk, amelyet az 1. példában leírttal analóg módon 2-klór-cc-ciano-acetofenonnal és kénnel reagáltatva a megfelelő 2-amino-3-klór benzoii-5-helyettesített tiofénné alakíthatunk. Elszappanositás, dekarboxilezés és metanollal és kénsavval végrehajtott észterezés után 2-amino-3-(-o- klór-benzoil)-5- (kar bometoxi-metil)-tiofént kapunk, bróm-acetilezés, aminálás és gyűrűzárás után a megfelelő, 180-182 "C olvadáspontú diazepinont nyerjük. Az ebből kapott tion 184-185 r,C-on olvad. A tiont hidrazinnal kezelve, majd orto-ecetsav-észterrel reagáltatva triazolo-tieno-diazepin- karbonsav-nietilesztert kapunk, amelynek olvadáspontja 139-141 °0; végül az alkoholos-vizes kálium- hidroxiddal végzett elszappanositás a 257-- 259 "C olvadáspontú szabad karbonsavat eredményezi. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
