195821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tieno-triazolo-l,4-diazepin-2-alkánkarbonsavak előállítására
3 195821 1 A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű új tieno-triazolo-l,4-diazepin-2- -alkánkarbonsavak előállítására. A képletben Hl jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy ciklopropil-csoport, 1(2 jelentése adott esetben a 2-helyzelben halogénatommal port, szubsztituélt fenilcson értéke 1, 2, 3, 4 , 5 vagy 6. A halogénatom előnyösen klór- vagy brómatom. Az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, n értéke előnyösen 2. Olyan, az (I) általános képletnek egyébként megfelelő vegyület, amelynek képletében n értéke 0, a 2 503 235 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratból ismert. Az (I) általános képletű vegyületek kiindulási anyagok gyógyászatiig hatásos, megfelelő savamidok előállításéhoz (T/40441 számon nyilvénosságrahozott magyar szabadalmi bejelentés). Az (I) általános képletű vegyületek előállításéra több eljárás alkalmas. Az a, eljárás szerint egy (II) általános képletű vegyületet - R kevés szénatomos alkilcsoport - egy (V) általános képletű vegyüiettel reagáltatunk, majd a kapott vegyületet elszappanositjuk. Egy további, a b, eljárás szerint egy (III) általános képletű vegyületet egy (VI) vagy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott vegyületet elszappanositjuk. Mindkettőnél a záróiépés az, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet elszappanositunk. A találmány szerinti eljárásokat a megfelelő aldehidekből kiindulva az LA] reakcióvázlaton mutatjuk be. A megadott képletekben R3 jelentése w-karbometoxi- vagy -karbetoxi-(l-6 szénatomos) alkilcsoport vagy w,w-dikarbometoxivagy -dikarbetoxi (1-6 szénatomos) alkilcsoport, Rí és R2 a fent megadott. Ha a reakcióban dikarbonsavésztert alkalmazunk, az egyik karboxilcsoport az amino-keton képzésekor lehasitható. A reakcióvázlatra hivatkozva, (5) általános képletű vegyületek előállításéra egy (3) általános képletű vegyületet egy sav-hidraziddal kezelünk, vagy egy (4) általános képletű vegyületet egy savhalogeniddei vagy ortohangyasav-észterrel reagáltatunk. Az (I) általános kepletű karbonsavak ismert módon alakíthatók a megfelelő amidokká, például egy megfelelő aminnal, adott esetben a savhalogeniden vagy savanhidriden keresztül. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását részletesebben a következő példákban mutatjuk be. 1. példa 3-{4-(2- klór-fertil 1-11- metil 6U-tieno[3,2~ -t'll 1,3,4ltrinzoIol4,3~all 1,4 Jőiazepitr2 ilj-propionsav 6,1 g nini szerinti sav metiiészterét alkoholos-vizes kalium-hidroxid-oldattal ejszappanositva 5,7-5,8 g, cím szerinti savat kapunk, amely 196-198 °C-on olvad. A kiindulási anyagot a következő műveletekkel állíthatjuk elő: a! 2-amino-3~(o-klór-benzoil)-5-(2,ll dikar betoxi-etil)-tiof én 53,9 g (0,3 mól) o-klór-cr-ciano-aeetofenonhoz, 9,6 g kénhez és 120 ml dimetii-formamidhoz keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 61,8 g (0,3 mól) w,w dikarbetoxi-butíraldehidet (Warner, D.T.: J. Am. Chem. Soc., 70, 3470, (1948), forráspontja 97 “C/10 Pa), ennek hatására a hőmérséklet 45-50 °C-ra emelkedik. Az elegyet 60-70 °C-on keverjük 2-3 óra hosszat, majd szobahőmérsékletre hütjük és 400 ml vizet adunk hozzá. A képződött tiofénszérmazékot 3x x200 ml metil-(t-butil)-ketonnal kirázzuk, a szeíves fázist vízzel mossuk és szárítjuk, majd bepároljuk és a maradékot izopropil-alkohol és víz 7:3 arányú elegyéből átkristalyositjuk. Kitermelés: 90 g (az elméleti 74%-aP, olvadáspont 96-98 '*0. b) 2-amino-3-(o-klói—benzoill-5-(2-kai— bont e taxi-etil)-tiofén elóallit&sa 63 g 10,15 mól) a) lépesben kapott vegyületet 120 ml etanotlal és 32,5 g kálium-hidroxiddal 50 ml vízben visszafolyatással forralunk 2 óra hosszat. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, 50 ml vizzel hígítjuk és sósavval megsavanyitjuk. A ragacsos alakban kiváló savat etiiacetáttal többszőr kirózzuk. Az extraktumokat szárítjuk és bepároljuk, a maradékot 300 ml toluol es 30 ml dimetil-forinamid elegyében 2 óra hosszat forraljuk visszafolyatással, majd bepároljuk körülbelül 50 ml térfogatra, igy kristályos monokarbonsavat kapunk. Kitermelés: 20,5 g. A tisztított sav olvadáspontja 171-173 nC. A nyers savat 400 ml abszolút metanollal és 0,1 mi tömény kénsavval szobahomerseklétén 18 óra hosszat keverjük. A metanolt lepéroljuk, a maradékot jegre öntjük, metilen-kloiiddal kirázzuk, újra bepároljuk és izopropil-éterból kristályosítjuk, igy 15 g észtért kapunk, amelynek olvadáspontja 89 -90 f’.l. c) 2- (tinim-acetil-aiuinol-3-(o-klór benzoin- 5- (2-kavbometoxi-etilhtiofén előállítása 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
