195820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a spektinomicin új 6-alkil-analógjainak és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 195820 20 N,N’-d i(benzil-oxi-karbonil)-6'-e til-epek tinomicin CMR: 201,0, 158,2, 138,2, 129,1, 128,4, 97,6, 92.3, 75,2, 74,7, 74,6, 71,5, 67,2, 66,2, 65.6, 61,1, 60,2, 57,6, 57,3, 44,1, 38,2, 31.7, 31,4, 18,2 és 14,1 ppm. N,N’-di(Benzil-oxi-karbonil)-6’-(n-propil)-spektinomicin CMR: 201,8, 156,7, 138,1, 129,1, 128,3, 97,5, 92.3, 75,1, 74,7, 74,6, 71,8, 67,2, 66,4, 65.6, 60,9, 59,9, 57,5, 44,1, 35,7, 31,4, 30.8, 27,7, 23,0 és 14,2 ppm. N,N’-di(Benzil-oxi-karbonil)-6’-(n-butil)-spektinomicin CMR: 201,5, 156,2, 138,2, 129,4, 128,6, 97,7, 92.6, 75,3, 75,1, 74,8, 72,1, 67,6, 66,7, 66,0, 57,8, 44,3, 35,3, 31,6, 32,5, 32,1, 31.8, 31,2, 30,2, 29,2, 25,6, 23,3 és 14,6 ppm N,N'-di(Benzil-oxi-karbonil)-6'-(n-pentil>-spektinomicin CMR: 202,0, 158,1, 138,2, 129,1, 128,4, 97,6, 92.4, 75,2, 74,6, 74,0, 71,8, 67,2, 66,4, 65.7, 61,1, 60,1, 57,5, 57,3, 44,1, 36,1, 32.3, 31,7, 31,4, 29,7, 25,6, 23,2 és 14,3 ppm. N,N’-di(Benzil-oxi-karbonil)-6’-(ciklohexil-metil)-spektinomicin CMR: 202,0, 157,5, 138,0, 129,1, 178,3, 97,5, 92.3, 75,1, 74,7, 72,1, 67,2, 66,4, 65,6, 60.9, 60,7, 57,5, 57,3, 44,1, 38,2, 33,8, 33.5, 31,7, 31,4, 27,2 és 26,9 ppm. 1. példa 6’-(n-Oktil)-spektinomicin 7,0 ml metanolban feloldunk 0,09 g N,N’-di( benzil-oxi-kar bonil)-6’-(n-oktil)-spektinomicint, majd az így kapott oldatot nitrogónatmoszfórában keverjük. Ezután az oldathoz 60 ml palládiumkormot, majd 0,45 ml 97%-os hangyasavat adunk. 40 percen át tartó intenzív keverést kővetően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet nagy-vákuumban bepároljuk. A maradékot 8 ml vízzel felveszszük, majd a vizes oldat pH-értékét 1,5-re beállítjuk 0,35 ml 0,1 n sósavoldat beadagolása útján. Ezután a vizes oldatot fagyasztva szárítjuk, CMR felvételére alkalmas mintát kapva. A CMR felvételét követően a mintát vízzel hígítjuk, majd fagyasztva szárítjuk, hidrokloridja formájában a cím szerinti vegyületet kapva. CMR (DiO, ciano-metán belső referencia): 92.9, 92,6, 91,1, 70,9, 68,8, 65,1, 64,7, 60.6, 58,7, 57,5, 38,2, 33,4, 30,8, 30,1, 29,5, 28,5, 28,2, 24,2, 21,5 és 12,8 ppm. Az 1. példában ismertetett módon eljárva, de kiindulási anyagként N,N’-di(benzil-oxi-karbonil)-6’-(n-oktil)-spektinomicin helyett megfelelően helyettesített védett 6’-alkil-spektinomicineket használva a következő vegyületek állíthatók elő hidrokloridsók formájában: o’-elil-spektinomicin CMR: 29,8, 29,4, 60,6, 58,6, 57,6, 64,6, 70,7, 65.0, 92,7, 92,7, 91,0, 58,5, 68,8, 35,0, 16,6 és 12,4 ppm. 6’n-(n-propil)-spektinomicin CMR: 29,8, 29,4, 60,6, 58,6, 57,6, 64,6, 70,9, 64.9, 92,6, 92,6, 91,0, 38,5, 68,7, 32,5, 25.4, 21,0 és 12,3 ppm. 6'-(n-butil)-spektinomicin CMR: 29,9, 24,4, 60,4, 58,5, 57,4, 64,5, 70,7, 64.9, 92,5, 92,5, 90,9, 38,7, 68,7, 32,9, 30.1, 23,1, 20,4 és 12,5 ppm. 6’-(n-pentil)-spektinomicin CMR: 29,8, 29,3, 60,6, 58,6, 57,7, 64,7, 71,0, 65.0, 92,7, 92,7, 91,1, 38,6, 68,8, 32,9, 30.1, 23,2, 21,0, 20,8 és 12,5 ppm. 6 ’- (ciklohexil-metil) -spektinomicin CMR: 30,1, 29,5, 60,6, 58,6, 57,5, 64,7, 70,9, 65.1, 92,6, 92,6, 91,1, 38,2, 68,8, 33,4, 30.7, 28,5, 28,5, 28,2, 28,2, 24,2, 21,5 és 12,8 ppm. 6’-(n-undecil)-spektinomicin CMR: 60,5, 58,6, 57,5, 64,9, 70,9, 65,2, 97,7, 92.8, 91,2, 38,8, 68,8, 33,4, 30,9, 28,4, 28.8, 28,8, 28,8, 28,8, 28,8, 28,8, 24,4, 21.5, 12,8, 30,2 és 24,6 ppm. A kapott vegyületek a CMR spektrum Blapján az (la) általános képletű vegyületek körébe tartoznak. 2. példa 6’-(n-Propil)-spektinomicin-szulfát-pentahidrát 100 ml metanolban feloldunk 2,2 g N,N’-di(benzil-oxi-karboriil)-6’-(propil)-Bpektinomicint, majd a kapott oldatot nitrogénatmoszférában keverjük. Ezután az oldathoz 1,39 g palládiumkormot, majd 4,3 ml 97%-os hangyasavat_ adagolunk. Intenzív keverést kővetően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet nagyvákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml vízzel felvesszük, majd a kapott oldatot 3,5 ml 1 mólos vizes kénsavoldattal megsavanyítjuk. A mintát ezután fagyasztva szárítjuk, majd aceton és víz elegyéból átkristályosítjuk, 0,87 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva. CMR (D2O, ciano-metán belső standard): 118,07, 92,67, 91,24, 91,06, 70,73, 68,94, 65,01, 64,74, 60,78, 59,15, 57,69, 38,77, 32,83, 30,35, 29,77, 25,78, 21,18 és 12,45 ppm. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű spektinomicin-analógok - a képletben R’ jelentése 1-12 szénatomot tartalmazó alkil- vagy (4-8 azénatomot tartalmazó) cikloalkil-(l-4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoport -, valamint 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
