195820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a spektinomicin új 6-alkil-analógjainak és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 195820 18 "31,4, 30,0, 29,8, 29,6, 26,7, 23,2, 20,4 és 14,3 ppm. Tömeg spektrum (szililezés utón) m/e: 856 (M*), 841, 769, 67], 600, 484, 356, 313, 284, 243, 217, 199, 171, 145 Ó8 73. Ha a 8. referenciapéldában ismertetett módon járunk el, de heptil-magnézium-bromid helyett egy megfelelően helyettesített alkil-magnézium-broraidot használunk, akkor a következő vegyületeket kapjuk: N,N’-di(Benzil-oxi-karbonil)-2’-0-acetil-4’,5’-didehidro-6’-etil-spektinomicin CMR: 183,1, 176,2, 170,0, 151,3, 137,81, 129,0, 128,1, 102,6, 95,9, 93,6, 75,3, 74,2, 67,3, 66,1, 60,0, 57,1, 36,8, 31,3, 20,8, 20,0 és 13,6 ppm. N,N’-di(Benzil-oxi-karbonil)-2'-0-acetü-4’,5’-didehidro-6’-(n-propil-spektinoraicin CMR: 183,3, 176,5, 170,1, 157,2, 138,2, 129,2, 128.4, 102,6, 96,1, 93,8, 75,6, 74,6, 67.4, 66,2, 60,1, 57,3, 34,8, 32,2, 28,8, 22.7, 20,9 és 13,9 ppm. N,N'-di(Benzil-oxi-karbonil)-2’-0-acetil-4’,5’-didehidro-6’-(n-butil)-spektinomicin CMR: 183,1, 176,4, 170,0, 157,9 138,2, 129,1, 128.7, 102,5, 96,0, 93,8, 75,6, 74,6, 67.3, 66,1, 60,0, 57,2, 35,0, 31,7, 31,4, 26.3, 22,8, 20,9 és 14,1, ppm. N,N’-di(Benzü-oxi-karboml)-2'-0-acetil-4’,5’-didehidro-6’-(n-pentil)-spektinomicin CMR: 183,1, 176,5, 170,0, 157,8, 138,4, 129,1, 128.3, 102,6, 96,0, 93,7, 75,6, 74,8, 67.3, 66,0, 60,2, 57,1, 35,0, 32,0, 31,4, 29,2, 26,6, 23,0, 20,9 ée 14,2 ppm. 9. referenciapélda N,N’-di(Benzil-oxi-karbonil)-6’-oktil-Bpektinomicin 12,0 ml 2-propanolban feloldunk 0,32 g N, N’-di(benzil-oxi-karbonil)-2’-(0-acetil)-4’,5’-didehidro-6’-(n-oktil)-8pektinomicint, majd a kapott oldathoz 0,12 ml trietil-aroint adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután négy egyenlő részre osztjuk, majd olyan kémcsövekbe töltjük, amelyek egyenként 30 mg platina-oxidot tartalmaznak. A kémcsöveket ezután óvatosan Parr-féle edénybe helyezzük, majd 2 órán ót 1,4 at hidrogéngáz-nyomáB alatt rázzuk. A katalizátort ezután kiszűrjük, majd az egyesített szőriéihez O, 7 ml vizet adunk. 16 órán át tartó állást követően a szűrletet további háromnegyed órán át 65 °C-on melegítjük, majd bepároljuk és a maradékot 6 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálést 200 ml 0,5% metanolt tartalmazó kloroformmal, 100 ml 1% metanolt tartalmazó kloroformmal, 150 ml 1,5% metanolt tartalmazó kloroformmal, 200 ml 2% metanolt tartalmazó kloroformmal és 100 ml 3% metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat vékonyrétegkromatográfiás elemzéssel választjuk ki: a termék bíborvörös színű foltot ad DNP-permettel, majd kénsav-permettel történő beszórhat ób melegítést követően. így 0,09 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. CMR (CDaCOCDa): 201,5, 157, 138,1, 129,1, 128,3, 97,5, 92,3, 75,1, 74,7, 74,6, 71,8, 67,2, 66,4, 65,6, 61,1, 60,1, 57,5, 44,1, 36,1, 32,4, 31,7, 31,4, 30,7, 30,1, 29,8, 25,7, 23,1 ób 14,3, ppm. Tömegspektrum (szililezés után) m/e: 928 (M*), 913, 901, 837, 823, 793, 745, 624, 611, 539, 493, 359 és 91. 9a. referenciapélda N,N’-di( Benzil-oxi-karbonil )-6’-propil-spektinomicin 10 ml tetrahidrofurónban feloldunk 0,7 g 4,,5’-didehidro-2'-(0-acetil)-N,N’-di(benzi]-oxi-karbonil)-6’-propi]-spektinomicint, majd a kapott oldatot -78 °C-ra lehűtjük. Az oldahoz ezután hozzáadunk 3,0 ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-tri(szekbutil)bór-hidrid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet -78 °C-on nitrogénatmoszféróban 25 percen ét keverjük, majd 10 ml etil-acetát é6 0,2 ml ecetsav elegyébe öntjük. A kapott elegyhez még 10 ml etil-acetátot, 10 ml vizet és 1,0 ml trietil-amint adunk. 2 óra elteltével további 1,0 ml trietil-amint adagolunk, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezután 20 ml Skellysolve B-t és 15 ml telített vizes natrium-hidrogén-karbonát-oldatot, majd a fázisokat elválasztjuk egymástól. A felső fázist 15 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd olajjá bepároljuk. Az olajat ezután 40 ml szilikagélen kromatografáljuk (a szilikagélt metilén-kloriddal visszük oszlopba). Az oszlopot 50 ml metilén-kloriddal, metilén-klorid és kloroform 1 : 1 lérfogatarényú elegyéből 50 ml-rel, 50 ml kloroformmal, 100 ml 0,5% metanolt tartalmazó kloroformmal, 100 ml 2,5% metanolt tartalmazó kloroformmal és 200 ml 5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. A megfelelő frakciók bepárlása útján így 0,45 g (58,3%) cím szerinti vegyület különíthető el. A 9. vagy 9a. referenciapéldában ismertetett módon, de kiindulási anyagként N,N’-di(benzil-oxi-kBrboni])-2’-(0-acetil)-4’,5’-didehidro-6’-oktil- vagy propil-spektinomicin helyett megfelelő 6’-alkil-analógokat használva állíthatók elő a kővetkező vegyületek: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
