195820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a spektinomicin új 6-alkil-analógjainak és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 195820 16 7. referenciapélda N,N’-di(Benzil-oxi-kar bonil)-2’-(0-acetil)-6’metilén-4,l5’-didehidro-epektinomicin 200 ml metilén-klorid és 18,0 ml (41,04 g, 289 millimól) metil-jodid elegyében feloldunk 17,43 g (25,0 millimól) N,N’-di(benzil-oxi-karbonil)-2’-(0-acetil)-6’-(dimetilamino-metil)-4,,5,-didehidro-spektinomicint, majd az így kapott oldatot ezobahóméraékleten 6 órán át keverjük. Ezt kővetően a reakcióelegyet 10 °C-on 16 órán át állni hagyjuk, majd bepároljuk és a maradókot acetonitril és kloroform 1 : 9 térfogatarányú elegyében feloldjuk. A kapott oldatot 300 g bzílikagólen kromatografáljuk, eluálószerként az említett oldószer elegy bői 4 litert, majd ezután acetonitril és kloroform 1 : 3 térfogatarányú elegyóből ugyancsak 4 litert használva. Az először eluálódó tiszta anyagot elkülönítjük a megfelelő frakciók összeönlése, majd bepárlása útján, 10,03 g (61%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva. CD (CHsOH): (6)334 ». = 26 100 ± 2300 (6)240 „ = 44 800 ± 2300 (0)244 .. = 10 800 ± 2300 UV-apektrum (C2H5OH): 204 (váll, 22 500), 241 (6750), 250 (váll, 5900), 256 (váll, 4900) és 293 nm (14 650). PMR (CDCU, 5): 2,13 (3H, a), 3,03 (3H, s), 3,06 (3H, s), 5,05 (4H, d), 5,44 (1H, a), 5,61 (1H, q), 5,95 (1H, b), 6,11 (1H, s), 6,19 (111, s) és 7,29 (10H, s). CMR (CD3COCD3): 20,9, 31,4, 57,2, 60,1, 66,2„ 67,4, 74,1, 74,7, 75.6, 94,0, 96,1, 104,3, 125,3, 128,4, 129,2, 131,1, 138,0, 138,1, 157.6, 166,6, 170,2 ób 184,0 ppm. 7a. referenciapélda N,N’-di(Benzil-oxi-karbonil)-2’-(0-acetil)-6’metüén-4’,5’-didehidro-spektinomicin A 6a. referenciapélda Bzerint előállított, etil-acetát Ó3 SkellyBolve B elegyével készült N,N’-di(benzil-oxi-karbonil)-2’-(0-acetil)-6'-{dimetil-aroino-metü)-4',5’-didehidro-spektinomicin-oldathoz 15 g 3-klór-perbenzoesavat adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 10 percen ét keverjük és keverÓB közben 300 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet fázisaira választjuk Bzét, majd a szerves fázist 250 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és ezután metanolt adunk hozzá az emulzió megtörése céljából. A két vizes fázist 250 ml etil-acetáttal, majd 75 ml Skellyaolve B-vel mossuk, a szerves fázisokat egymással egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot kloroformban oldjuk, majd az oldatot 1 literes szintereit üvegtölcsérbe nedvesen betöltött 1 liter szilícium-dioxidon kromatografáljuk, az eluálást egymásután 4 liter kloroformmal, 2 liter 2 térfogat% acetonilrilt tartalmazó kloroformmal, 2 liter 5 térfogatX acetonitrilt tartalmazó kloroformmal, 4 liter 10 térfogat% acetonitrilt tartalmazó kloroformmal és 4 liter 15 lérfogat% acetonitrilt tartalmazó kloroformmal végezve. A 10-14. frakciókat ösBzeöntjük, majd bepároljuk, 15,7 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet tartalmazó termékkeveréket kapva. 8. referenciapélda N,N’-di(Benzil-oxi-karbonil)-2’-(0-ace-til)-6’-(n-oktil)-4’,5’-didehidro-spektinomicin Kiszárított 15 ml térfogatú háromnyakú lombikra mágneses keverórudat és szérumtárolásra alkalmas fiolákhoz alkalmazott fedőt szerelünk. 10 ml tetrahidrofuránt mérünk be, majd ebben feloldunk 332 mg (0,5 millimól) N,M’-di(benzil-oxi-karbonil)-2’-(0-acetil)-6’metilén-4',5’-didehidro-spektinomicint és 25 mg réz(II)-bromidot. Az Így kapott szuszpenziót nitrogénatmoszférában -78 °C alá lehűljük, majd az említett fedőn ét beinjektálunk 1,2 ml 2,1 mólos heptil-magnézium-bromid-oldatot. Az ekkor metanol és kloroform 1 : 4 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel végrehajtott vékonykromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint a kiindulási anyag egy, valamivel kevésbé poláros főtermékké alakult át. A reakcióelegyet ezután 20 ml etil-acetát és 0,3 ml ecetsav elegyébe öntjük, majd az így kapott elegyet 10 ml vízzel hígítjuk. Ezután keverést végzünk, majd a szerves fázist elválasztjuk és először 15 ml telített vizes nátrium-hidrogén-kar bonát-oldíittal, majd 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A vizes extraktumokat 20 ml etil-acetáttal visszamossuk, majd a szerves extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, habot kepva. Ezt azután 6,0 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként acetoriitril és kloroform 1 : 9 térfogatarányú elegjét használva. Így 0,32 g mennyiségben a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk. CMR (CD3COCD3): 183,1, 178,4, 170,0, 157,7, 138,0, 124,1, 128,3, 102,5, 96,0, 93,8, 75.6, 73,4, 67,3, 66,1, 59.7, 57,2, 35,0, 32,4, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
