195819. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-furil-butirolakton származékok és a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 195819 18 29,9 g (46,6%) nyersterméket kapunk. A szűrletet fele térfogatra koncentráljuk és jégfürdőben lehűtjük. A második kristályosítás során képződött csapadékot is leszűrjük. 13,5 g szilárd anyagot kapunk, amely kevés átalakulatlan borostyénkősavanhidridet is tartalmaz. A terméket 20 : 80 tórfogatarányú etil-acetát-kloroforra elegyből átkristályosítva ÖBBzeBen 22,5 g (35,2%) tiszta terméket kapunk, hosszú tűs kristályok formájában, olvadáspontja 134-134,5 “C. Elemanalízia eredmények a CaelljaOn összegképlet alapján: számított: CX = 50,99, H% = 4,61, 0% = 44,41; talált: CX = 50,67, HX = 4,52, OX = 44,58. A vegyület röntgen-diffrakciós vizsgálata az (1) képlet szerinti szerkezetet valószínűsíti, és 2 : 1 arányú 2-furil-butirolakton-boroBtyénkősavanhidrid molekulakomplex jelenlétére utal az elemi cellában [J. Org. Chem. 49, 5064 (1984)]. A fenti módon előállított vegyületet 2,38 mmól hidrogén-karbonáttal pufferolt 0,85%-os sósavoldatban oldjuk, (4) képletü vegyületek és borostyánkősavanhidridet kapunk. 2, példa 186,0 g 2-metil-2,5-dimetoxi-2,5-dihidro-furánt szobahőmérsékleten, erőteljes mechanikus keverés közben 150 g L-aszkorbinsav 1,5 1 vízzel készült oldatához adunk. A furénszármazékot 50X feleslegben használjuk. 15-20 perc elteltével homogén oldatot kapunk. A reakció lefolyását UV-detektorral felszerelt nagynyomású folyadékkromatográffal követjük. Az L-aszkorbinsav eredeti, 20%-os vizes metanolban 254 nm-nól mórt 1,6 R/ értékű CBÚcsa eltűnik, és egy új, 5,9-6,0 Rf értékű cbúcs jelenik meg 64 atmoszféra nyomóson. Egyidejűleg azt észleljük, hogy az oldat nem fogyaszt több jódot, ami az L-aszkorbinsav teljes eltűnésére utal. A vizes oldatot egy éjszakán át 20 °C-on állni hagyjuk, majd fagyasztva szárítjuk. Halványsárga hab formájában (4) kópletű terméket kapunk, amelynek IR-, 13C-NMR- és 'H-NMR-spektruma és tömegspektruma azonos az 1. példa szerinti megfelelő termék spektrumaival. 119,65 g (lOOX-os tisztaságot feltételezve 0,467 mól) nyersterméket - amelynek olvadáspontja 55 ®C - 216 ml HPLC-tisztaságú etil-acetótban oldunk. 23,3 g (0,235 mól) szukcinimidet adunk hozzá, és az elegyet nitrogénatmoszfórában, túlnyomás mellett keverjük. Néhány perces keverés után fehér csapadék válik ki. A reakcióelegyet ezután olajfürdőn 30 percen át melegítjük, ezalatt a fehér csapadék újra oldódik. A melegítést befejezzük és az oldatot szobahőmérsékletre hűlni hagyjuk, majd 2 órán ót jégfürdóvel hűtjük. A képződött csapadékot leszívatjuk, 150 ml hideg kloroformmal mossuk és vákuumban szárítjuk. 67,4 g (56,3%) nyersterméket kapunk. A terméket 60 : 40 tórfogatarányú etil-acetát kloroform oldószerelegyből ótkristólyositva 52,2 g (43,6%) tiszta terméket kapunk, hosszú tűs kristályok formájában, olvadáspontja 132-133 ®C. Elemanalízis eredmények a C2«H2»NO« összegképlet alapján: számított: CX = 51,07, HX = 4,78, OX = 41,86, NX = 2,92; talált: CX = 51,175, HX = 4,935, OX = 41,815, N% = 2,21. A vegyület röntgen-diffrakciós vizsgálata a (2) képlet szerint szerkezetet valószínűsíti, és 2:1 arányú 2-furil-butirolakton-szukcinimid molekulakomplex jelenlétére utal az elemi cellában. A fenti módon előállított vegyületet 2.38 mmól hidrogén-karbonáttal pufferolt 0,85%-os sósavoldatban oldva (4) képletű vegyületet és szukcinimidet kapunk. 3. példa 75 g L-aszkorbinsav 750 ml vízzel készült oldatához szobahőmérsékleten, erős keverés közben 93 g 2-metil-2,5-dimetoxi-2,5- -lihidro-furónt adunk. A furánszármazékot 50%-os feleslegben használjuk. 15-20 perc alatt homogén oldatot kapunk. A reakció lefolyását UV-detektorral felszerelt nagynyomású folyadékkromatográffal követjük. Az L-aszkorbinsav eredeti, 20%-os vizes metanolban 254 nm-nél mért 1,6 Rf értékű cbúcbb eltűnik, és egy új,' 5,9-6,0 Rf értékű cbúcs jelenik meg 64 atmoszféra nyomáson. Egyidejűleg azt észleljük, hogy az oldat nem fogyaszt több jódot, ami az L-aszkorbinsav teljes átalakulására utal. A vizes oldatot egy éjszakán át 20 °C-on állni hagyjuk, majd fagyasztva szárítjuk. Halványsárga hab formájában (4) képletű vegyületet kapunk, amelynek IR-, 13C-NMR- és Ul-NMR-spektruma és tömegspektruma azonos az 1. példa szerinti (4) képletű vegyület megfelelő spektrumaival. Ezt kővetően 10,24 g (0,04 mól) nyersterméket (olvadáspontja 55 °C) és 2,5 g (0,022 mól) N-metil-szukcinimidet viBszafolyató hűtővel és nitrogénbevezető csővel felszerelt 1 1-es gömblombikba mérünk. 20 ml HPLC-tisztasógú etil-acetát hozzáadása után a reakcióelegyet 4 órán ót visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A homogén oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd jeges vizes fürdőbe helyezzük. A kiváló fehér csapadékot leszívatjuk és réhány ml hideg etil-acelóttal mossuk. 5,20 g (50,8%) nyersterméket kapunk. A szűrletet fele térfogatra koncentráljuk és jeges vizes fürdőben lehűtjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 00 65 10
