195819. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-furil-butirolakton származékok és a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 11)5819 4 A találmány tárgya eljárás új 2-furil-bulirolakton-származékok, és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények immunrendszert moduláló hatással rendelkeznek. Az immunrendszer betegségei és rendellenességei komoly problémát jelentenek a modern orvosi gyakorlatban, mivel számos súlyos betegséget okoznak emberben és állatban egyaránt. Feltételezik, hogy az immunrendszer rendellenességei, ha nem is mindegyik, de néhány rékoB betegséggel is öszszefüggésben vannak. A találmány szerinti eljárással előállított 2-furil-butirolakton-szárroazékok - melyeket 2,5-dihidrofurán-származékok és 2,3-dihidro-butirolakton-származókok, közelebbről aszkorbinsav reagáltatásával állítunk elő - képesek az immunrendszer aktivitását modulálni. A 4 287 205. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett ciklusos acetálok - melyek közül néhányat a találmány szerinti eljáráshoz hasonló módon állítottak elő - hipotenzív és analgetikus hatással rendelkeznek. A fenti szabadalmi leírás 3. példájában ismertetett vegyületet úgy állították elő, hogy a 2-metil-2,5-dimetil-2,5- -dihidro-furánt L-aszkorbinsavval reagáltatták. Ez a reakciólépés hasonlít a találmány szerinti eljárás előnyös első reakciólépéshez, de a reakció terméke szerkezetileg eltér a találmány szerinti eljárással előállított vegyületektől, melyeket a fenti szabadalmi leírásban ismertetett ciklusos acetáloktól mentes, vagy lényegében azoktól mentes formában állítunk elő és izolálunk. A találmány szerinti eljárás közelebbről a (IVa) általános képletű vegyületek - a képletben RJ jelentése 1-4 Bzénatomos alkilcsoport, és n értéke 1-3 -, valamint savanhidriddel vagy Bavamiddal képzett adduktumaik előállítására vonatkozik, A (IVa) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy előnyösen közel azonos mennyiségű (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rl és RJ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 Bzénatomos alkilcBoport, azzal a megkötéssel, hogy legalább az egyik jelentése hidrogénatom, és R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1- -4 szénatomos alkilcsoport - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R1 jelentése -CH(OH)-(Clh)nOH általános képletű csoport, ahol n értéke 1-3 -reagéltatunk, éa a termék kívánt esetben savanhidriddel vagy savamiddal kezeljük; a savanhidrideB vagy savamidos adduktum formájában kapott terméket a reakcióelegybői elválasztjuk; és kívánt esetben a terméket (IVa) általános képletű vegyületre, és a megfelelő savanhidridre vagy savamidra disszociáltatjuk. A tiszta termék ítinyerését a nyerstermék önmagában ismert módon végrehajtott kezelésével vagy tisztításéval - például csontszenes szűréssel, ioncserélő- vagy gélkromatográfiás eljárással - segíthetjük elő. A (III) általános képletben az R7 jelentésére megadott csoport cc-, fi- vagy -j-helyzetben hidroxilcsoportot tartalmaz, bb így R1 a butirolakton 3-as helyzetű szénatomjával heiniketál-gyűrűt alkothat, az ugyancsak 3- -as helyzetű karbonilcsoport protonálésával. A kapott (IVa) általános képletű hemiketélok rendszerint részben átrendeződnek, vizes vagy erősen poláros közegben egyensúly alakul ki a (IVa) és (IVb) általános képletű tautomer formák között. Előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében II1 jelentése hidrogénatom, RJ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, és R3 és h4 jelentése egymástól függetlenül 1- -3 szénatomos alkilcsoport. Még előnyösebbek azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Ra metilcsoportot jelent. Legelőnyösebb vegyület a 2-metil-2,5- -dimetoxi-2,5-di híd ro-f urán. A (III) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében R7 olyan -CH(OR)-(CHs)nOH általános képletű csoportot jelent, amelynek képletében n értéke 1. Legelőnyösebb vegyület - (III) általános képletéi vegyület - az L-aazkorbinsav. A leírásban említett 1-4 szénatomos alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncú csoportok - előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-csoportok - lehetnek, amelyek közül még előnyösebbek az 1-3 szénatomos csoportok, azaz a metil-, etil-, propil- és izopropilcsoport, és legelőnyösebb a metilcsoport. A (II) általános képletű vegyületek mólarénye a (III) általános képletű vegyületekhez viszonyítva előnyösen 2 : 1 és 1 : 2 között van, előnyösebben 1 : 1 körüli érték. A leírásban említett savanhidrid vagy savamid alatt előnyösen borostyánkósavanhidridet vagy -amidot, előnyösebben borostyánkősavanhidridet, szukcinimidet vagy N-metil-szukcinimidet értünk, a fenti savanhidridet vagy -amidot előnyösen legalább 0,5 mól mennyiségben használjuk az (I) általános képletű vegyület 1 móljára számolva, még előnyösebben 0,5 mól körüli mennyiségben használjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 GO 05 3
