195818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
35 195818 36 hűtó alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepóroljuk, a maradékot 50 ml metilén-kloridban oldjuk és 20 ml telített nótrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk a maradékot kovasavgélen kroraatografáljuk és 4 : 1 arányú metilén-klorid/etil-acetót eleggyel eluáljuk. Etil-acetátos étkriBtályosítés után 219-220 °C-on olvadó (S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-(4- -me til-2-tiazolil-9H-imidazo (1,5-a) pír r olo (2,1 — -c)(l,4)benzodiazepin-9-ont kapunk. Kitermelés: 55%. 29. példa 15 g (43,8 millimól) l-[(7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo( 1,5-a) (1,4) benzodiazepin-3-il)-karbonil]-imidazol, 6,60 g (65,8 millimól) ciklopropán-karboxamidoxim és 100 ml N,N-dimetil-formamid elegyét másfél órán át 70 “C-on keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz 100 ml jégecetet adunk és az oldatot másfél órán ót 120 “C-on melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot metilén-klorid ób telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfót felett szárítjuk és bepároljuk. A maradók metilén-klorid és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítása utón kapott 7-klór-3-{3-ciklopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo(l,5-a) (l,4)benzodiazepin-6-on 183-184 “C-on olvad. Kitermelés: 79%. 30. példa 15,0 g (42 millimól) l-[(S)-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,llH-azeto(2,l-c)imidazo(l,5- -a) (1,4) benzodiazepin-1 -il) -kar bonil ]-imidazol és 60 ml N,N-dimetil-formamid oldatához 4,60 g (46 millimól) ciklopropán-karboxamidot adunk. A reakcióelegyet 2 órán ót 100 “C-on melegítjük, majd bepároljuk. A maradékhoz 50 ml ecetsavat adunk, 2 órán ót 115 “C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepóroljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-ace tóttal eluáljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 140-142 “C-on olvadó (S)-8-klór-l-(3-ciklopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-12,12a-dihidro-9H, llH-azeto(2,l-c)imidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin-9-ont nyerünk. Kitermelés: 45%. 31. példa 8,10 g (22 millimól) l-{[(S)-8-klór-l 1,12, 13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo( l,5-a)pir-rolo(2, l-c)( 1,4) benzodiazepin-1-il]-karbonil)-imidazolt 30 ml N,N-dimelil-formamidban oldunk, majd 2,50 g (25 millimól) ciklopropánkarboxamidoximot adunk hozzá és 4,5 órán ót 70 “C-on melegítjük. A reakcióelegyet 350 ml vízbe öntjük, 20 percen ót keverjük. A kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd 30 ml jégecetben oldjuk és 2,5 órán át 115 “C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Az eluótum bepárlása után 213-214 “C-on olvadó (S)-8- -klór-l-(3-ciklopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)ll,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-9-ont kapunk. Kitermelés: 64%. 32. példa 6,5 g (20 millimól) l-[(8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4 H-imidazo( 1,5-a) (1,4)benzodiazepin-3-il)-karbonil]-imidazol, 2,2 g (22 millimól) ciklopropán-karboxamidoxim és 25 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 1 órán át 100 °C-on keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékhoz 50 ml jégecetet adunk, 1 órán ót forraljuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk. A metilén-kloridos oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Metilén-klorid és etil-acetát elegyéből történő ótkristályositás után 216-217 “C-on olvadó 3-(3-ciklopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-8- -fluor-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin-6-ont kapunk. Kitermelés: 68,7%. 33. példa 8,10 g (22 millimól) l-[(S)-8-klór-ll,12,~ 13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo (2, l-c){ 1,4) benzodiazepin-1-il)-kar bonil)-imidazol, 2,60 g (25 millimól) metoxi-acetamidoxim és 30 ml N.N-dimetil-formamid elegyét 2,5 órán át 70 “C-on keverjük. A reakcióelegyet 300 ml vízbe öntjük, a szuszpenziót szűrjük, a szűrőn levő anyagot vízzel mossuk és magasvákuumban 90 “C-on szárítjuk. Ezután 6,65 g ily módon kapott terméket 30 ml jégecettel elegyítünk és 4,5 órán ót 120 “C-on keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kro— matografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetálos ótkristályositás utón 168-170 “C-on olvadó (S)-8-klór-ll,12,13,13a-tctrahidro-l-[3-(metoxi-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-9- -ont kapunk. Kitermelés: 40%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
