195818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
37 195818 38 34. példa '8,60 g (28,5 imllimol) (S)-7-fluor-ll,12,- 13-13a-tetrahidro-9-oxo-9H-iraidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,í )benzodiazepin-l-karbonBav, 30 ml N,N-dimetil-formamid és 6,16 g (38 millimól) N,N’-karbonil-diimidazol elegyét 45 percen át szobahőmérsékleten, majd 1 órán ót 55 °C-on keverjük. Ezután 2,44 g (33 millimól) acetamidoximot adunk hozzá és további máafél órán ót 75 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük, 20 peren át keverjük, szűrjük és a szűrőlepényt szárítjuk. 8,60 g ily módon kapott anyagot 50 ml jégecetben 2,5 órán ót 115 °C-on keverünk. Az oldatot bepóroljuk és a maradékot metilén-klorid és telített nótrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetótos átkristályosítása után 248-249 °C-on olvadó (S)-7-fluor-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-9-ont kapunk. Kitermelés: 57%. 35. példa 2,21 g (55,2 millimól) nótrium-hidroxid és 10 ml víz oldatához 40 ml etanol és 14,0 g (44,9 millimól) (S)-ll, 12,13,13a-tetrahidro-9--oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-karbonBav-etüészter oldatát adjuk. A reakcióelegyet 30 percen át forraljuk, majd 40 ml vízzel hígítjuk és 13,8 ml 4 n sósavval semlegesítjük. Az etanolt vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban eltávolítjuk, a szuszpenziót szűrjük, a szűrőlepényt vízzel mossuk és magasvákuumban 90 °C-on szárítjuk. A kapott terméket 60 ml N,N-dimetil-f or mamid ban szuszpendáljuk, 9,40 g (56 millimól) N,N'-karbonil-diimidazolt adunk hozzá és egy éjjelen át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 3,65 g (49,3 millimól) acetamidoximmal elegyítjük és további 2 órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml jégecetben oldjuk és 2,5 órán át 120 °C-on melegítjük. A sárga oldatot bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, telített nótrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Metilén-klorid és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után 180-182 °C-on olvadó (S)-l 1,12,13,13a-tetrahidro-l-(3-metil-1,2,4— -oxadiazol-5-il)-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-9-ont kapunk. Kitermelés: 50%. 36. példa 43,64 g (118,65 millimól) 1-([ (S)-8-klór-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5--a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-il]-karbonill-imidazol, 11,5 g (130,5 millimól) propionamidoxim és 200 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 2 órán ót 60 °C-on keverjük. A lehűtött szuszpenziót szűrjük a szűrőn levő anyagot éterrel mossuk és vízsugárszivatytyúval előidézett vákuumban 70 °C-on bepóroljuk. 5,0 g (12,9 millimól) kapott terméket 50 ml jégecetben 3 órán ót 120 °C-on keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradókot metilén-kloridban oldjuk, az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonót-oldattal mossuk, magnéziumn-szulfát felett szárítjuk ób bepároljuk. Metilén-klorid és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után 201- 203 °C-on olvadó (S)-8-klór-l-(3-etil-l,2,4- -oxadiazol-5-il) -11,12,13,13a-te trahid ro- 9H- imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-9-ont kapunk. Kitermelés: 71%. 37. példa 41,20 g (112,1 millimól) l-([(S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5- -a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-il]-karbonilj-imidazol, 12,6 g (123,4 millimól) butiramidoxim és 200 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 2 órán ót 60 °C-on keverjük. A lehűtött szuszpenziót szűrjük; a szűrőn levő maradékot éterrel mossuk és szárítjuk. A kapott terméket 350 ml jégecetben 3 órán ót 120 °C-on keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, telített nótrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék metilén-klorid és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítása után 176-178 °C-on, olvadó (S)-8-klór-1 l,12,13,13a-tetrahidro-l-(3-propi)-l,2,4-oxadiazol-5-il)-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-9-ont kapunk. Kitermelés: 60%. 38. példa 11,0 g (30 millimól) l-([(S)-8-klór-ll,12,- 13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-il]-kar bonil]-imidazol és 50 ml N,N-dimetil-formamid oldatához 3,96 g (34 millimól) valeramidoximot adunk és a reakcióelegyet3 órán át 85 ®C-on melegítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml jégecetben oldjuk és 2 órán ót 110 °C-on keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatograféljuk és etil-ocetáttal eluáljuk. Az eluátum bepárlása utón 181-182 °C-on olvadó (S)-l(3-butil-l ,2,4-oxadiazol-5-il)-8-klór-l 1,12,13,- 13a-te trahid ro-9H-imidazo(l,5-a) (1,4) benzodiazepin-9-ont nyerünk. Kitermelés: 41%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
