195818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
23 195818 24 -hidroxidot csepegtetünk hozzá, majd a reakcióelegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük és 300 ml vízbe öntjük. A kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és vízsugárszivaltyúval előidézett vákuumban 80 °C-on 48 órán át Bzárítjuk. A kapott (S)-7-fluor-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo~ (l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-karboxaraid 239-240 °C-on olvad. Kitermelés: 85,4%. c) 7 g (23,3 millimól) (S)-7-fluor-ll,12, 13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-karboxamid, 9,31 g (70 millimól) N,N-dimetil-acetamid-dimetilacetál és 15 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 2 órán ét 110 °C-on keverjük. A reakcióelegyet kb. 20 ml toluollal és 20 ml éterrel hígítjuk és 0 °C-ra hűtjük. A kristályosán kiváló (RS)-N-[l-(dimetil-amino)-elilidén]-7- -fluor-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-karboxamid 224-225 °C-on olvad. Kitermelés: 43,8%. d) 3,50 g (9,5 millimól) N-[l-(dimetil-amino)-etilidén]-7-fluor-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)-(l,4)benzodiazepin-l-karboxamid, 3,44 ml víz, 3,44 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldat, 14 ml dioxén, 0,93 g (13,3 millimól) hidroxil-amin-hidroklorid és 18 ml jégecet elegyét 50 percen át 80 °C-on keverjük. A kapott sárga oldatot 50 ml vízbe öntjük, a képződő szuszpenziót lehűtjük, a kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és Bzárítjuk. A termék kovaBavgélen történő kromatografélása és etil-acetátos átkristélyosítósa után kapott (RS)-7-fluor-ll, 12,13,13a-tetrahidro-l-(3-melil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-9-on 226-227 °C-on olvad. Kitermelés: 60%. 11. példa a) 6,32 g (20 millimól) (S)-8-klór-ll,12, 13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-karboxamid, 5,68 g (14 millimól) 2,4-bisz-(p-metoxi-fenil)-l,3,2,4-ditiafoszfetán-2,4-diszulfid és 100 ml toluol elegyét 4,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluéljuk és metilén-klorid/etil-acetát elegyből átkriBtályositjuk. A kapott (S)-8-klór-ll,12, 13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo( 1,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-karbonitril 237-238 °C-on olvad. Kitermelés: 74%. b) 7,0 g (23,4 millimól) (S)-8-klór-ll,12, 13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c) (1,4 )benzodiazepin-l-karbonitril, kb. 1,0 g frissen felszabadított hidroxil-amin és 90 ml etanol elegyét másfél órán ót forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló terméket szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. A kapott (S)-8-klór-l 1,12,13,13a-telrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-cj(1,4) benzodiazepin-l-karboxamidoxim 249- 250 °C-on olvadj Az anyalúgból nyert maradék kovasavgélen történő kromatografálása és etil-acetátos kristályosítása után a kívánt amidoxim második generációját nyerjük. Kitermelés: 91%. c) 3,31 g (10 millimól) (S)-8-klór-ll,12, 13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l, 5-a)pirrolo(2,l-c) (l,4)benzodiazepin-l-karboxamidoximot szobahőmérsékleten 5 perc alatt részletekben 15 ml ecetBavanhidridhez adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az ecetsavanhidridet ledesztillaljuk és a maradékot 140 °C-on másfél órán ót hevítjük. Metilén-klorid és etil-acetát elegyéból történő kétszeri átkriBtólyosítás után 217 °C-on olvadó (bomlás) (S)-O-acetil-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-knrboxamidoxiroot nyerünk. Kitermelés: 68%. d) 2,42 g (6,5 millimól) (S)-0-acetil-8- -klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-karboxamidoximot 50 ml jégecettel elegyítünk, majd a reakcióelegyet másfél órán át forraljuk. A jégecetet ledeBztilláljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk és etil-acetát/n-hexón elegyből átkristólyosítjuk. A kapott (S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol~3-il)-9H-imidazo(l,5- -a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-9-on 205- 2C6 °C-on olvad. Kitermelés: 83%. 12. példa a) 5,0 g l-{[(S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)-(l,4)banzodiazepin-l-il]-karbonil)-imidazol, 2 g izobutiramidoxim és 30 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 1 órán ót 70 °C-on keverjük. A reakcióelegyet kb. 250 ml vízbe öntjük és négyszer 40 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített Bzerves extraktumokat vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott 0- - ([ (S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-il]-karbonil)-izobutiramidoxim 220- -221 °C-on olvad. Kitermelés: 80%. b) 4,5 g (11,2 millimól) 0-{[(S)-8-klór-ll, 12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5~a)pirrolo(2,l-c) (l,4)benzodiazepin-l-il]-karbonil)-izobutiraraidoxim és 20 ml jégecet elegyét 110 °C-on 1 órán ét keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot kovasvgélen kromatografáljuk, 5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk és etil-acetótból átkristólyosítjuk. A kapott (S)-B-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-(3-izopropil-l,2,4-oxadiazol-5- -il)-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
