195818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
195818 26 diazepin-9-on 187-188 °C-on olvad. Kitermelés: 51,8%. 13. példa a) 19 g (60 mfflimól) (S)-8-klór-ll,12,13, 13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-karboxamidot 110 ml N,N-dimelil-formamidban szuszpendálunk, majd 17 ml (116 millimól) N,N-dimetil-acetamid-dimetilacetált adunk hozzá és a reakcióelegyet 2,5 órán át 115 °C-on keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük, szűrjük, N,N-dimetil-formamiddal és dietil-éterrel mossuk és magasvákuumban 60 °C-on szárítjuk. A kapott (S)-8- klór-N-[l-(dimetil-amino)-etilidén]-11,12,13, 13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pir rolóig, 1—c)(1,4 )benzodiazepin-l-karboxamid 289- 291 °C-on bomlik. Kitermelés: 90%. b) 3,96 g (10,3 millimól) <S)-8-klór-N-[l--(dimetil-amino)-etilidén]-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)-(l,4)benzodiazepin-l-karboxamid, 25 ml jégecet és 0,65 ml (12,4 millimól) metil-hidrazin elegyét 105 percen át 90 °C-on keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 19 : 1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk és metilén klorid/etil-acetét elegyböl átkristályosítjuk. A kapott (S)-8-klór-l-(l,3-dimetil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-ll,12,13,13a-tetrahidro- 9H-imidazo( l,5-a)pirrolo( 2,1-c) 11,4 Jbenzodiazepin-9-on 221-222 °C-on olvad. Kitermelés: 47%. 14. példa 1,5 g (3,9 millimól) (S)-8-klór-N-[l-(dimetil-amino)-etilidén]-ll,12,13,13a-terahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-karboxamid, 10 ml jégecet és 0,22 ml (kb. 7 millimól) hidrazin-hidrát (99%-os) elegyét másfél órán át 90 °C-on keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 9 : 1 arányú metilénklorid/metanol eleggyel eluáljuk és metanol-dietiléter elegyböl átkHatályosítjuk. A kapott (S)-8-klór-ll,12,13, 13a-tetrahidro~l-(5-metil-lH-l,2,4-triazol-3- -il)-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c) (l,4)benzodiazepin-9-on bomlá-spontja 271-273 °C. Kitermelés: 63%. 15. példa 1,75 g (5,3 millimól) (S)-8-klór-l 1,12,13, 13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepin-l-karboxamidoxim és 10 ml izovajsavanhidrid elegyét 40 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez (amely olyan (II). általános képletű (S)-vegyületet tartalmaz, amelyben Q jelentése-C(NHa)=N0C0CH(CH3)j képletű csoport; RJ és R3 együtt trimetiléncsoportot képez; R‘ jelentése klóratom éB Rs jelentése hidrogénatom) 14 ml jégecetet adunk és 4 órán ét 120 °C-on keverjük. A reakcióelegyet magasvákuumban bapároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetát/n-hexán elegyéből átk riötályositjuk. A kapott (S)-8-klór-ll,12,13, 13a-tetrahidro-l-(5-izopropil-l ,2,4-oxadiazol- 3-il)-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-9-on 195-196 “C-on olvad. Kitermelés: 48%. 16. példa a) M-(2,4-dimetoxi-benzil)-glicint állítunk elő oly módon, hogy glicint 2,4-dimetoxi-benzaldehiddel nátrium-hidroxid jelenlétében reagáltatunk, metanolban szénre felvitt palládium jelenlétében redukálunk, majd 2 n sósavval semlegesítünk. A kapott vizes oldatot bepároljuk. 18,6 g N-(2,4-dimetoxi-benzil)-glicinböl és nátrium-kloridból álló elegyhez 60 ml N,N-dimetil-formamidot és 10 g (50,6 millimól) 6-klór-izatosavanhidridet adunk és a reakcióelegyet 1-1 órán át 80 °C-on éB 90 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot magasvákuumban 135-140 °C-on 5 órán át hevítjük. A kristályos terméket 90 ml N,N-dimetil-formamiddal felfűzzük, majd 400 ml forró vízbe öntjük. A reakcióelegyet keveréB közben szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd jégfürdón kb. t) °C-ra hűtjük, szűrjük és vízzel mossuk. A kapott anyagot 20 ml forró N,N-dimetil-formamidban oldjuk, 150 ml jégecetet adunk hozzá, majd jégfürdőn egy órán ét állni hagyjuk. A kiváló terméket szűrjük, hideg etil-ácetáttal mossuk és vákuumban 80 °C-on szárítjuk. A kapott 6- -klór-4-(2,4-dimetoxi-benzil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion 230-231 °C-on olvad. Kitermelés: 51%. b) 12,3 g (282,2 millimól) nátrium-hidrid (55%-os olajos diszperzió) és 400 ml vízmentes N,N-dimelil-formamid szuszpenzióját -20 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben, 107,2 g (297,1 millimól) 6-klór-4-(2,4-dimetoxi-benzil)-3,4-dihidro-2H-l,4- -benzodiazepin-2,5(lH)-dionnal elegyítjük, a reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten további 45 percen ét keverjük, majd kb. -57 °C-on 60 ml (282,2 millimól) foszforsav-difenil-észter-kloridot csepegtetünk hozzá. Eközben 34,4 g (297,1 millimól) kálium-tercisr butilátot 70 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos szárazjeges fürdőben lehűtjük, 32,5 ml (297,1 millimól) izocián-ecetsav-etilésztert csepegtetünk hozzá és a kapott oldatot olyan gyorsan csepegtetjük az előző bekezdés szerint elkészített reakcióelegyhez, hogy a hőmérséklet -25 °C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 19 °C-ra hagyjuk melegedni, 18 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
