195816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spartein származékot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
2 195816 3 Találmányunk spartein-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Ismeretes, hogy a seprözanótból kinyerhető egyik alkaloid - a spartein - a szívre hatást gyakorol, különösen a szívritmust befolyásolja. A hatás fokozása a refrakciós idő meghosszabitása útján oly módon érhető el, hogy a spartein 17-helyzetébe alkilcsoportot visznek be. Ezek az alkil-spartein-származékok a (II) általános képletnek felelnek meg. A fenti vegyületeket a 2 360 475 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertették. Á 0 046 565 A1 sz. európai szabadalmi bejelentésben antiaritmiás hatású dimer sparteint - a 17,17’-bisz-sparteint - Írták le. Az irodalomban leirt vegyületek a szivritmuspanaszok kezelése terén kedvező tulajdonságokat mutatnak ugyan, hatásprofiljuk azonban javításra szorul. Találmányunk célkitűzése javított hatásprofillal rendelkező gyógyászati készítmények előállítására. Találmányunk ezt a célkitűzést az (I) általános képletű vegyületek felhasználásával oldja meg. A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények hatóanyagként valamely (I) általános képletű spartein-származékot - a képletben SPARTEIN jelentése 17-spartein-maradék; n jelentése 0 vagy 1; A jelentése fenilcsoport -vagy gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóját tartalmaznak. Különösen előnyös az az (I) általános képletű vegyület, amelyben n értéke 1. Találmányunk hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sói szerves vagy szervetlen savakkal képzett, vizoldható vagy vizoldhatatlan savaddíciós sók lehetnek, pl. hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, foszfátok, nitrátok, szulfátok, perklorátok illetve acetátok, cifrátok, glükonátok, benzoátok, propionátok, butirátok, szalicilétok, szulfoszalicilátok, maleinátok, laurátok, fumarátok, szukcinátok, oxalátok, tartarátok, sztearátok, tozilátok (p-toluol-szulfonátok), 2-hidroxi-3-naftoátok, 3-hidroxi-2-naftoátok, mezilátok (metán-szulfonátok), naftalin-szulfonátok stb. A találmány szerinti eljárásnál hatóanyagként felhasználható (I) általános képletű vegyületek ismertek [Rink, Grabowski: Archiv. d. Pharmazie 289, (1956), 702. oldal]; farmakológiai hatásról azonban említés sem történt. E vegyület gyógyászati felhasználása tehát új. Ugyancsak újak a fenti ismert vegyületet tartalmazó gyógyászati készitmények. Találmányunk tárgya eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy legalább egy (I) általános képletű vegyületet - a képletben SPARTEIN, A és n jelentése a fent megadott - vagy gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóját inert szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal öszszekeverjük és galenikus formára hozzuk. A hatóanyagot pl. tabletta, drazsé, kapszula, porkeverék, granula, vizes vagy olajos szuszpenzió, emúlzió, szirup vagy oldat (orális adagolásra szolgáló készítmények), kúp (rektális adagolás) vagy steril injiciálható szrszpenzió vagy oldat (parenterális adagolás) formájában készíthetjük ki. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóik a következőképpen állíthatók elő: Az a) eljárás szerint a 17-hidroxi-sparteint vagy a 17-dehídro-spartein valamely savaddíciós sóját - előnyösen perklorátját - va’amely (III) általános képletű Grignard-vegyülettel reagáltatjuk - a képletben n és A jelentése a fent megadott és Hal halogénatomct - előnyösen bróm- vagy klóratomot - képvisel. A b) eljárás szerint a 17-dehidro-sparte'n valamely savaddíciós sóját - előnyösen perklorátját - valamely (IV) általános képletű szerves fém-vegyülettel - a képletben n és A jelentése a fent megadott - reagáltatjuk. A (III) illetve (IV) általános képletű vegyületek ismertek és valamely (V) általános képletű vegyület (ahol A, n és Hal jelentése a fent megadott) és magnézium, lítium illetve valamely alkil-lítium - előnyösen n-butil-lítiun - reakciójával állíthatók elő. .Hal" előnyösen bróm- vagy klóratomot képvisel. A szerves fém-vegyületekkel történő reagáltatást a nedvesség (vízmentes oldószerben) és a levegő oxigénjének (inert gáz-atmoszférában, pl. nitrogén vagy argon) kizárása mellett végezzük el. Inert szerves oldószerként elsősorban étereket (pl. dietil-étert, tetrahidrof uránt, dioxánt, dimetoxi-etánt) vagy szénhidrogéneket (pl. hexánt, ciklohexánt vagy benzolt), előnyösen dietil-étert, tetrahidrof uránt, hexánt vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. A találmányunk szerinti a) eljárás sorén előbb a megfelelő (V) általános képletű halogenidből és finomeloszlésú magnéziumból a C rignard-reakciók szokásos körülményei között (III) általános képletű Grignard-reagenst készítünk (lásd Nützel K.: Methoden zur Helstellung und Umwandlung magnesiumorganischer Verbindungen, Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie 13/2a kötet, 53. oldalon kezdődő közlemény). A Grignard-reagens készítéséhez szükség esetén katalizátort is alkalmazhatunk (pl. jódot vagy 1,2-dibróm-etént). A reakciót általában szobahőmérséklet és a reakcióelegy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
