195816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spartein származékot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
4 195316 5 forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A találmányunk szerinti b) eljárás során szerves lítium-reakcióval jutunk el kívánt (I) általános képletű vegyülethez. A lltium-tar- .5 talmú kiindulási anyagot standard módszerekkel állíthatjuk elő (lásd: H. Gilman, .The Metalation Reaction With Organolithium Compounds*, Organic Reactions, 8. kötet, 258. oldalon kezdődő közlemény vagy H.R. 10 Rodriguez, .Heteroatom-Facilitated Lithiations *, Organic Reactions, 26. kötet, 1. oldalon kezdődő közlemény). így pl. oly módon járhatunk el, hogy a reakciót lítiummal, valamely alkil-lítium-vegyülettel 15 (pl. n-butil-litiummal) vagy litium-amidokkal (pl. előnyösen lítium-diizopropil-amiddal) végezzük el. Ismeretes, hogy nitrogéntartalmú Lewisbázisok a litium-vegyületek reakciókészségét fokozzák, ezért szükség esetén katalizátorként, pl. N,N,N’,N’-tetrametil-etilén-diamint (TMEDA) vagy l,4-diazabiciklo(2.2.2)oktánt (DABCO) adhatunk hozzá. A reakcióhőmérséklet általában -78 °C J és +40 °C közötti érték. A savad diciós sókat az (I) általános képletű bázis és gyógyászatilag alkalmas sav önmagéban ismert módon végzett reagáltatása útján állitjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik értékes farmakológiaí tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen oxigénmegtakaritó, szívműködés befolyásoló és szivritmusszabályozó hatást mutatnak. Az (I) általános képletű vegyületek kedvező hatásúak és jól elviselhetek. Az (I) általános képletű vegyületek mér alacsony dózisokban a szivfrekvenciát kifejezetten csökkentik és ezenkívül antiarritmiás hatást is mutatnak. Emellett a szív összehúzódóképességére kifejtett nemkívánatos negatív hatás rendkívül csekély. Ez azt jelenti, hogy az (I) általános képletű vegyületek esetében a szívfrekvenciacsőkkentó illetve a szív refrakciós idejét meghosszabbító hatásnak a negativ inotrop mellékhatásokhoz viszonyított aránya rendkívül kedvező és e vegyületek terápiás szélessége igen nagy. A hatóanyagnak a miokardiális oxigénfelhasználásra kifejtett hatását narkotizált patkányon vizsgáljuk, Neill módszerével [Neill, W.Z., H.H. Levine, R.J. Wagman, R. Gorlin, Circulation Research 12 (1963), 163]. A szisztólés vérnyomás és szívfrekvencia szükséges keringési adatait Buschmann és társai módszerével határozzuk meg [G. Buschmann, W. Schumacher, R. Budden és U.G. Kühl, J. Cardiovasc. Pharmacol. 2 (1980), 777-795.]. Az eredményeket az A. táblázatban tüntetjük fel. A táblázat adataiból látható, hogy a teszt-vegyületek a szívfrekvencia és szisztólés vérnyomás szorzatát csökkentik és ily módon a szív oxigénfelhasznáiását megtakarítják. .4. táblázat Szivfrekvenciára (FRQ), szisztólés vérnyomásra (P&j és ezek szorzatára (DP) kifejtett hatás, narkotizált patkányon Teszt-ve- Dózis FRQ Ps DP DP%-os gyület (jumól/kg) (1/perc) (Hgmm) (Hgmm/perc változása i.v. x 100) 2. példax> Előértékek 403 136 552 4.1 272 153 417 -24 6.6 248 153 380 -31 *> = bórkősavas só alakjában Az (I) általános képletű új vegyületek antiaritmiás hatásét kísérleti úton oly módon igazoljuk, hogy Albino Pirbright fehér tengerimalacok (testsúly 300-400 g) bal pitvarának funkcionális refrakciós idejét páros 55 elektromos ingerlés segítségével, Govier módszere alapján meghatározzuk [Govier W.C.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 148, (1), (1965), 100- -105.]. A gyógyászatban használatos különböző kémiai szerkezetű összes antiaritmiás sze- 60 rek a funkcionális refrakciós időt meghoszszabbitják. # - — - -A fenti módszer segítségével továbbá megállapítható a teszt-vegyületnek a szívizom összehúzódó erejéré kifejtett hatása. Az eredményeket a B. táblázat tartalmazza. A B. táblázatban FRP 125%-nak azt a koncentrációt tekintjük (/umől/liter), amelynek hatására 18 perccel a teszt-vegyület beadása után a funkcionális refrakciós idő 125%-ra meghoszszabbodik. F 75% értéknek az összehúzódó erőt a kiindulási érték 75%-ára csökkentő koncentrációt tekintjük. A teszt-vegyületnek a szivfrekvenciára (FRQ) kifejtett közvetlen hatását nőstény Albino-Pirbright fehér tengeri malacok (300- -400 g) spontán verő izolált jobb pitvarén határozzuk meg. A B. táblázatban FRQ 75% 55 értékként azt a koncentrációt adjuk meg 4
