195815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-oxadiazol- és 3-karbonsav-béta-karbolin származékok előállítására
9 195815 10 kus oldószerben, mint például metanolban, etanolban vagy etilénglikolban hígított vizes alkálilúggal, mint kálium- vagy nátrium-hidroxiddal a reakcióelegy reflux hőmérsékletéig terjedő hőmérsékletre melegítünk. A karboxamid-oximokat a £i-karbolin-karbonsavakból ismert módon állíthatjuk elő. A szokásos módon előállított savamidokat a megfelelő nitrilekké alakíthatjuk vízlehasítószerrel, mint például trifenil-foszfin/bróm reagenssel trietil-amin jelenlétében. Ezeket a nitrileket azután hidroxil-aminnal a kívánt karboxamid-oximokká alakíthatjuk. A találmány szerinti megoldást az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről. A szükséges karbonsavakat a következőképpen állítjuk elő: 500 mg 5-{l-etoxi-etíl)-4-metíl-/3-karbolin-3-karbonsav-etilésztert 5 ml 1 n nátrium-hidroxiddal és 20 ml etanollal 3 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet ezután jégecettel megsavanyitjuk, a kivált anyagot leszivatjuk és vízzel mossuk. -100 mg 5— (1—etoxi—etil 1—4—metil—ß— kar bol in—3—-karbonsavat kapunk, amelyet foszfor-pentoxid fölött vákuumban alaposan megszáritunk és ezután továbbalakítunk. A leírttal analóg módon állítottuk elő a következő vegyületeket is: 6-(l-hidroxi-etil)-á-karbolin-3-kar bonsav, 6-(l-hidroxi-etil)-4-metil-ß-karbolin-3--karbonsav, 6-(l-metoxi-etil)-4-metil-ß-karbolin-3--karbonsav, 6-(l-etoxi-etil)-4-metil-ß-karbolin-3-karbonsav, 6-[l-(2,2,2-trifluor-etoxi)-etil]-4-metil-ß-karbolin-3-karbonsav, 6-(l-izopropoxi-etil)-ß-karbonlin-3-karbonsav, 6-(l-etil-tio-etil)-4-metil-ß-karbolin-3--karbonsav, 6-(l-etoxi-etil)-4-metil-ß-karbolin-3-karbonsav, 6-(l-butoxi-etil)-ß-karbolin-3-karbonsav, 5-{l-etoxi-propil)-4-metil-ß-karbolin-3- -karbonsav, 5- (l-etoxi-etil)-4- (metoxi-metil )-ß-karbolin-3-karbonsav, 6- (l-propoxi-etil)-jS-karbolin-3-kar bonsav, 5- (l-metoxi-etil)-4-etil-ß-karbolin-3-karbonsav, 6- (l-metoxi-etil)-ß-karbolin-3-karbonsav, 6-(l-hidroxi-benzil)-ß-karbolin-3-karbonsav, 6-(l-hidroxi-etil)-4-etil-ß-karbolin-3--karbonsav, 6-(l-fenoxi-etil)-4-metil-ß-karbolin-3--karbonsav, 5-( l-etoxi-propil)-4-(metoximetil)-ß-karbolin-3-kar bonsav. 1. példa 5-(l-etoxi-etil)-4-metil-$-kavholin-3-kar~ bonsav-etilészter előállítása A. 25 g (83 millimól) l-tozil-4-(hidroxi-metil)-indol 600 ml metilén-kloriddal készített oldatához keverés és hűtés közben részietekben hozzáadunk 72,5 g (830 millimól) nangán(IV)-oxidot. 4 órányi keverés után az oldatot szűrjük és besűrítjük. Kitermelés: 22,8 g 4-formil-l-tozil-indol, olvadáspontja 140-145 °C. B. 22,6 g (86,7 millimól) klór-titán-tri(i-propoxid)-ot 50 ml éterben szuszpendálunk nitrogénatmoszférában -78 °C-on, a levegő nedvességének kizárásával. A szuszpenzióhoz hozzáadjuk 86,7 millimól metil-magnézium-jodid 90 ml éterrel készített oldatát cseppenként. A kapott sárga oldatot 5 percig keverjük -78 °C hőmérsékleten, majd hozzácsöpögtetjük 20 g (66,9 millimól) 4-formil-l-tozil-índol 150 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az ele gyet 30 percig -78 °C-on, és 75 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd óvatosan hozzáadunk 25 ml telített ammónium-fluorid oldatot, és ezt követően 250 ml telített nátrium-klorid oldatot. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 200 ml acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük és besűrítjük, a maradékot di(i-propil)-éterrel eldörzsöljük. Kitermelés: 15 g 4-(l-hidroxi-etil)-l-tozil-indol, olvadáspontja 78-80 °C. C. 11,9 g (37,8 millimól) 4-(l-hidroxi-etil)-l-tozil-indol 150 ml metilén-kloriddal készített oldatéhoz szobahőmérsékleten argonatmoszférában hozzáadunk 13,3 g (85 millimól) etil-jodidot, majd 6,7 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot, ezután 6,7 g (119,3 millimól) porított kálium-hidroxidot. Az oldatot 2 óra hosszat keverjük, Kieselgur-on szűrjük, és újra a fent megadott mennyiségű etil-jodíddal, tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfáttal és kálium-hidroxiddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 2 órán ét keverjük szobahőmérsékleten, 200 ml vizzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és besűrítjük. A Kieselgel-en ciklohexán és etil-acetát 8 : 2 arányú elegyével végrehajtott kromatografálás 8,5 g 4-(l-etoxi-etil)-l-tozil-indolt eredményez olaj alakjában. D. 3,75 g (10,9 millimól) 4-(l-etoxi-etil)-1-tozil-indol 15 ml etanollal készített szuszpenzióját hozzáadjuk 628 mg (27 millimól) nátrium 25 ml etanollal frissen készített oldatához és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 1,5 óra hosszat. Az oldószer lepárlása után a maradékot felvesszük 50 ml vízben és elil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vizzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és besűrítjük. Kitermelés: 2 g 4-(l-etoxi-etil)-indol, amelyet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
