195815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-oxadiazol- és 3-karbonsav-béta-karbolin származékok előállítására
7 195815 8 b) olyan vegyületek előállítására, amelyek 3-helyzetben -COOR3 állalános képletű csoportot tartalmaznak, és amelyekben RA jelentése a fenti (IV) általános képletű vegyületet. - a képletben R4 jelentése a fenti, RA jelentése a fenti, vagy hidrogénatom, R3 jelentése metil- vagy etilcsoport - ciklizálnnk és dehidrogériezünk, és, amennyiben RA jelentése hidx-ogénatom, a kapott vegyületet 6-acil-származékává acilezzük, és az igv kapott vegyületet olyan (I) általános képletű vegyületté redukáljuk, amelynek képletében RA jelentése -CHtR'JOH általános képletű csoport - a képletben R1 jelentése a fenti -, és kivént esetben egy szabad hidroxilcsoportot éterezünk és/vagy egy észl.crcsoportot átészterezünk. Az l,2,4-oxadiazol-5-il-csoport bevitelére a (II) általános képletű &-karbolinkarbonsavat egy R2-C(=NOH)Nll2 képletű amidoximmal kondenzáljuk a reakcióelegy refluxhömérsékletén egy olyan inert oldószerben, amelynek forráspontja 100 °C fölött van és amely a reagensekkel szemben közömbös. A kondenzációs reakcióhoz megfelelő oldószerek például a toluol és a dimetil-formamid. A szabad Ü-karbolin-3-karbonsavat a kondenzációs reakció előtt célszerű megfelelő módon aktiválni. Ehhez a szabad savat például vegyes anhidriddé, aktivált észterré vagy kloriddá alakíthatjuk. Jól bevált az imidazoliddá alakítással végzett aktiválás is; ez végrehajtható imidazollal és tionil-kloriddal (vagy karbonildiimidazollal is) aprotikus oldószerben, például dioxánban, tetrahidrofuránban, diinetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidonban 0-50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahöfokon. A b) eljárás szerinti ciklizálást úgy hajtjuk végre, hogy a (IV) általános képletű vegyületet egy inert, vízzel nem elegyedő oldószerben, például benzolban, toluolban, xilolban, klór-benzolban, anizolban vagy mezitilénben oldjuk, és paraformaldehiddel reagáltatjuk, adott esetben növelt hőmérsékleten. A ciklizálást végezhetjük glikoxisavval is. Ebben az esetben célszerűen úgy járunk el, hogy a vízben vagy egy szerves oldószerben, például acetátban oldott amint vizes glikoxisav oldattal reagáltatjuk 0-7, előnyösen 4 pH-értéken. A dekarboxilezést növelt hőmérsékleten, adott esetben valamelyik fent felsorolt inert oldószer forráshőmérsékletén hajtjuk végre; az oldószer lehet pédául toluol vagy xilol. A ciklizálás során egy 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido(3,4-b) in dől-származék képződik, amelyet azután mindkét esetben dehidrogénezünk. A dehidrálást például úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulási anyagot egy inert oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk, és kettőskötésenként ' körülbelül 1 mólekvivalensnyi mennyiségű elemi kenet adunk hozzá. A reakcióelegyet több óx-át forraljuk visszafclvaLó hűtő alatt, a reakció előrehaladását V, konyrétegkromatográfiásan követve. A dehidrogcnezéshez alkalmazható minden olyan aprotikus oldószer, amelynek forráspontja 1(0 °C fölött van és a kiindulási anyaggal szemben közömbös; ilyen például a xilol, a mezit.ilén, az anizol, a toluol, a klói—benzol és a difenil-éter. Egy további módszer a nemesfémkatalizátorral, mint finoman eloszlatott platinával, al tívszénhordozós vagy szénhordozós palládiummal végzett dehidrogénezés xilolban, mezidlénben vagy kumolban, 120-180 °C hőmérsékleten és 2-6 óra reakcióidővel. Egy másik módszer a terc-butil-hipoklori tál és tercier bázissal végzett dehidrogénczés (3 504 045.9 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás). Amennyiben átészterezést akarunk végrehajtani, úgy azt például a megfelelő alkohcllal vagy alkáli-alkoholáttal reagáltatva végezhetjük, adott esetben katalizátorként vízmentes alkoholban oldott titán-tetra(i-pi‘opilái )—ot alkalmazva. Az átészterezést szokásosan 60-120 °C hőmérsékleten hajtjuk végre és az körülbelül 2-6 óra alatt fejeződik be. A terc-butilészter-csoport bevitelét például úgy hajtjuk végre, hogy a karbonsavat te"c-butoxi-bisz(dimetil-amino)-metánnal reagáltatjuk. A reakciót általában inert gáz atmoszférában, úgymint argonban vagy nitrogénben hajtjuk végre a nedvesség kizái-ásával, növelt hőmérsékleten. Az észtereket előállíthatjuk a megfelelő sav aktiválásával és ezt követően a kívánt all ohollal való reagáltatásával is. Az alifás hidx-oxilcsoportokat egy inert oldószerben, például metilén-kloridban, tetrahidi-ofuránban, egy alkil-halogeniddel, például -kloriddal, -bromiddal vagy -jodiddal, vagy egy alkil-toziláttal, tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát és porított kálium-hidi'orid jelenlétében éterezzük. A hidroxivegvúlet átalakítása -10 °C - +30 °C hőmérséklet xn végzett tionil-kloridos kezeléssel, majd ezt követően alkohollal való reagáltatással is lel etséges. A 6-acil-származékokat előállíthatjuk például a Friedel-Crafts reakcióknál szokásos körülmények között savkloridokkal végzett rex gáltatással, Lewis-katalizátorok jelenlétében. A savldoridok 2-4 szénatomos alifás karbonsavak, például ecetsav, propionsav, va;sav, vagy a benzoesav kloridjai. Az igy kapott ketonokat szokásos redukálószerekkel, mint például nátrium-tetrahidro-boráttal átalakíthatjuk a megfelelő alkohollá. A kiindulási anyagok előállítása ismert vagy ismert eljárásokkal hajtható végre. így az észtercsopoi't elszappanositását savas vagy lúgos eljárással végezhetjük; előnyösen lúgos elszappanositást alkalmazunk, amelynek során az észtert egy proti-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
