195814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-béta-karbolin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
10 195814 11 6. példa 0,2 g 4-metoxi-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-ű-kar bolin-3-karbonsav-e til-észter, 10 ml izopropanol és 0,1 ml titán-te traizopropilét elegyét másfél órán ót argon atmoszférában forraljuk. A lehűlés során kivált kristályos anyagot kiszűrjük, és izopropanollal kimossuk. Ily módon 0,135 g 4-metoxi-metil-5-OXO-5,6,7,8-tetrahidro-ß- karbolin- 3-karbonsav-izopropil-észtert kapunk, op.: 243- -245 °C. 7. példa 1,15 g 5,6,7,8-tetrahidro-4-metoxi-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-etil-észter 45 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 5 ml 2 normál, vizes kálium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 2 órán át forraljuk. Lehűlés után az elegyet ecetsavval megsavanyitjuk, és a kivált terméket kiszűrjük. A szürletet körülbelül 30 ml térfogatra betöményitjük, és a kivált terméket ismét kiszűrjük. Ily módon 1 g 5,6,7,8-tetrahidro-4-metoxi-metil-/3-karbolin-3- -karbonsavat kapunk, op.: >260 °C. 8. példa 5,6,7,8- Tetrahi dro-5-etoxi-me til- 3-(3-e til-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4-metil-ß-karbolin 0,36 g 5,6,7,8-tetrahidro-5-etoxi-metil-4- -metil-ß-karbolin-3-karbonsav 10 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk körülbelül 2,5 ml tionil-diimidazol 10 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Az oldathoz 1 óra múlva hozzáadunk 0,4 g propionamid-oximot, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz hozzáadunk 25 ml vizet, és az oldatot diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz hozzáadunk 25 ml p-xilolt, és az elegyet 2 órán át nitrogén atmoszférában, 160 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metánt használunk. A kapott terméket petroléterrel kezelve színtelen, kristályos anyag formájában 0,10 g 5.6.7.8- tetrahidro-5-etoxi-metil-3-(3-etil-l,2,4- -oxadiazol-5-il)-4-metil-fs-karbolint kapunk. Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületetz 5.6.7.8- tetrahidro-5-etoxi-metil-3-(3-etil-l,2,4- -oxadiazol-5-il)-4-metoxi-metil-/3-karbolin, op.: 171-173 °C, 9. példa 5,6,7,8- Te trahidro-3-(3-e til- 1,2,4-oxadiazol-5-il)-4,5-bisz(metoxi-metil)-ß-karbolin 0,55 g 5,6,7,8-tetrahidro-4,5-bisz(metoxi-me til)-/3-karbolin-3-karbonsav 40 ml vizmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,85 g karbolin-diimidazolt. Az elegyet először 24 órán át szobahőmérsékleten, majd 5 órán ét 60 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,64 g propion-amidoximot. 4 óra múlva az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot xilolos oldatban, vizleválasztó feltét alkalmazáséval 3 órán át forraljuk. A kapott elegyet éjszakán ót állni hagyjuk, utána az oldatlan részekről leöntjül , és az oldatlan részeket kétszer xilollal mossuk. Az egyesített mosófolyadékokról és az eredeti oldatról az oldószert ledesztilláljul:, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és metanol 95 : 5 arányú elegyét használjuk. A kapott terméket etanolból átkristályosítva 0,25 g kivé it 5,6,7,8-tetrahidro-3-(3-etil-l,2,4-oxadiazo]-5-il)-4,5~bisz(metoxi-metil)-/3-karbolint kapunk, op.: 175-177 °C. Hasonló módon állítjuk elő az 5,6,7,8-tetrahidro-3-(3-etiI-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4-metil~5--(4-morfolinil)-metil-/3-karbolint, op.: 223- -225 °C. 10. példa 5,6,7,8-Tetrahidro-4-metoxi-metil-5-(4- morfolinil)-metil-ß-karbolin-3-karbonsav-etil-észter ' 0,78 g 5,6,7,8-tetrahidro-5-hidroxi-metil-4 -metoxi-metil-ß-karbolin-3-karbonsav-etii-észtert feloldunk 15 ml vízmentes tetrahidro-furónban (A-oldat). 3,2 g trifenil-foszfin 65 ml vízmentes te trahidrof uránnal készült oldatához argonatmoszférában, 0 °C hőmérsékleten lassan hozzáadunk 2,1 g azodikarbonsav-dietil-észtert, majd 20 perces keverés után 2,11 g lítium-1 romidot (B-oldat). A B-oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáceepegtetjük az A-oldatot. Az elegyet először 1 órán át 0 °C hőmérsékleten, majd másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzácsepegtetünk 23,1 g morfolint. Az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert ledesztilléljuk, és a maradékot szilíkagelen kromatografáljuk, eluensként diklór-raetán és etanol 95 : 5 arányú elegyét használjuk. A terméket dietil-éterrel eldörzsöljük, elvkor az 5,6,7,8-tetrahidro-4-metoxi-metil-5- -: 4-morfolinil)-metil-/S-karbolin-3-karbonsav-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
