195814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-béta-karbolin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
8 195814 9 op.: 177-179 °C, (diizopropil-éterből kristályosítva), 5.6.7.8- tetrahidro-5-etoxi-metil-4-etil-(i-karbolin-3-karbonsav-etil-észter, op.: 273-275 °C, 5.6.7.8- tetrahidro-£i-karbolin-3-karbonsav-etil-észter, op.: 224-226 °C, 5.6.7.8- tetrahidro-4-eti)-íi-karbolin-3-karbonsav-etil-észter, op.: 198-200 °C (hexán és aceton elegyéböl kristályosítva), 2. példa 5,6,7,8-Tetrahidro-4-metoxi-metil-5-(4- -morfolinil)-metil-,ű-karbolin-3-karbonsa v-e til-észter 0,5 g 5-hidroxi-metil-4-metoxi-metil-ű-karbolin-3-karbonsav-etil-észter 80 ml etanollal készült oldatát Raney-nikkellel hidrogénatmoszférában, légköri nyomáson, szobahőmérsékleten 6 órán át rázatjuk. A reakcióelegyet az 1. példában leirt módon dolgozzuk fel, ily módon 5,6,7,8-tetrahidro-5-hidroxi-metil-4-metoxi-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, hozam: 0,3 g, amelyet diklór-metánban foszfor-tribromiddal reagáltatunk, a kapott 5- -bróm-metil-származék 0,25 g-ja diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 1,0 ml morfolin 5 ml etanollal készült oldatát, és az elegyet forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és etanol 19 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,1 g 5,6,7,8-tetrahidro-4-metoxi-metil-5-(4-morfolinil)-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, op.: 188-191 °C. 3. példa 510 mg 4-metil-ß-karbolin-3-karbonsav-etil-észter 27 ml etanol és 3 ml ecetsav elegyével készült oldatát 400 mg palládium-korom jelenlétében 10® Pa hidrogén-nyomáson, 75 °C hőmérsékleten 5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szürletröl az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot diklór-metán és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszáritjuk, a száritószert kiszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és etanol 5 : 1 arányú elegyét használjuk. A kapott terméket etanol és hexán elegyéböl átkristályosítva 130 mg 5,6,7,8-tetrahidro-4-metil-0-karbolin-3-kar-oonsav-et.il-észtert kapunk, H>.: 244-245 °C. Hasonló módon eljárva, és 6-benzil-4- -metil-ű-karbolin-3-karbonsav-etil-észterból kiindulva állitjuk elő az 5,6,7,8-tetrahidro-6- -benzil-4-metil-0-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert, op.: 196-197 °C (etanol és hexán elegyéböl kristályosítva). Hasonló módon eljárva, és 6-ciklohexil-4-metil-ű-karbolin-3-karbonsav-etil-észterből kiindulva állítjuk elő az 5,6,7,8-tetrahidi'o-6-ciklohexil-4-metil-0-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert, op.: 198-201 °C. 4. példa 520 mg 5,6,7,8-tetrahidro-4-metoxi-metil-ß-karbolin-3-karbonsav 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatéhoz hozzáadunk 32 ml frissen készített 0,25 mólos tetrahidro-furános tiomil-diimidazol-oldatot, majd a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott tiszta oldathoz hozzáadunk 2,11 g propion-amidoximot, és az elegyet további 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd éjszakán ót állni hagyjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 30 ml toluolban, és az oldatot 2 órán át forraljuk. Ezután hozzáadunk 50 ml vizet, és mindaddig rázzuk, míg a kivált barnaszinű, kenőcsszerü anyag fel nem oldódik, ekkor a toluolos részt leválasztjuk. A vizes részt háromszor 50 ml etil-acetáttal kirázzuk, és az egyesitett szerves részekről az oldószert le desztilláljuk. A maradékot először etil-acetát és ciklohexán elegyéböl, majd utána etanol és etil-acetát elegyéböl átkristályosítjuk. Ily módon 147 mg 3-(3-etil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4-metoxi-metil-5,6,7,8- tetrahidro-ß-karbolint kapunk, op.: 197-199 °C. 5. példa 0,7 g 5-hidroxi-4-metoxi-metil-ß~karbolin-3-karbonsav-etil-észter 50 ml etanollal készült oldatát 0,5 g Raney-nikkel jelenlétében, 8 • 10c Pa hidrogén-nyomáson, 100 °C hőmérsékleten 6 órán ét hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szürletröl az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és etanol 10:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,108 g 4-metoxi-metil-5-oxo-5,6,7,8- -tetrahidro-5-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, op.: 249-250 °C. 5 10 15 20 25 30 35 10 45 50 55 60 6
