195814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-béta-karbolin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
6 195814 7 így például az RA helyén szereplő, hidroxilcsoporttal helyettesített alkilcsoportot halogénezhetjük, mégpedig oly módon, hogy a brómatom beépítése céljából a hidroxilcsoporttal helyettesített alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet foszfor-l ribromiddal vagy bróm-hidrogénsavval, inig a klóratom beépítése céljából ugyanezt a vegyületet tionil-kloriddal reagáltatjuk, a jódatomot pedig úgy építjük be, hogy a megfelelő bromidot vagy kloridot nátrium-jodiddal reagáltatjuk. A halogénezési reakciót hűtés (-10 °C) vagy melegítés közben (legfeljebb az oldószer forrpontján) végezhetjük el. Oldószerként használhatunk bármely semleges oldószert, előnyösen valamely aprotikus oldószert használunk, például klórozott szénhidrogént, mint például diklór-etánt, diklór-metánt vagy kloroformot, vagy valamely éterszerű oldószert, mint például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt, továbbá alkalmazhatunk valamely ketont, mint például acetont is, és más hasonlókat. A halogénezést elvégezhetjük a J. R. Falck és Sukumar Manna által leirt [Synthetic Communications, 15 (8), 663-668 (1985)] módszerrel is. Az így kapott halogén-alkil-/3-karbolin- származékokat morfolinnal reagáltatjuk. Ezután a 3-as helyzetben levő vagy az A-gyűrűhöz kapcsolódó észtercsoportot kívánt esetben hidrolizálhatjuk, e reakciót célszerűen lúgos körülmények között végezzük. E célból az észtert egy protikus oldószerben, mint például metanolban, etanolban vagy etilén-glikolban, legfeljebb a reakcióelegy forráspontján hig, vizes alkálilúggal, például kálium-hidroxiddal vagy nátrium-hidroxiddal melegítjük. Az Így előállított szabad /3-karbolin-karbonsavakból állíthatjuk elő például az 5-oxadiazolil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket. E célból a ß-karbolin-karbonsavat valamely, 100 °C feletti forráspontú, és a reagensekkel szemben semleges oldószerben a reakcióelegy forráspontján egy R2-C(=NOH)NH2 általános képletű amidoximmal kondenzáljuk. A kondenzációs reakció alkalmas oldószerei például a toluol és a dimetil-formamid. A szabad ß-karbolin-3-karbonsavat a kondenzációs reakció előtt célszerűen alkalmas módon aktiváljuk. E célból a szabad savat vegyes anhidriddé, aktivált észterré vagy savkloriddá alakíthatjuk át. Jól bevált módszer az aktiválásra az az eljárás, amelynek során a karbonsavat valamely aprotikus oldószerben, mint például dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidonban 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, és előnyösen szobahőmérsékleten imidazollal és tionil-kloriddal kezeljük. Ha átészteresitést kívánunk végezni, akkor az adott észtert a megfelelő alkohollal vagy alkálifém-alkoholáttal reá gáltathatjuk, adott esetben katalizátorként titán-tetraizopropilátot adhatunk a reakcióelegyhez. Az átészteresitést általában 60 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten végezzük, és a reakció körülbelül 2-6 óra alatt játszódik le. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. A kiindulási anyagok előállitása ismert, vagy pedig e vegyületeket önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. 1. példa 5,6,7,8- Tetrahi dro-5-e toxi-metil-4-metil- 0-karbolin-3-karbonsav-etil-észter 1 g 5-etoxi-metil-4-metil-ß-karbolin-3- -kf rbonsav-etil-észter 80 ml etanollal készült oldatát 0,3 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében 4 • 106 Pa hidrogén-nyomáson, 70 °C hőmérsékleten 2 órán át rázatjuk. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletról az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és etanol elegyével kezelve a termék kikristályosodik. Ily módon 5,6,7,8-tetrahidro-5-etoxi-metil-4-metil-3-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, op.: 222-224 °C, hozam; 0,66 g. Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyuleteket: 5.6.7.8- tetrahidro-4,5-dimetil-ß-karbolin-3- - kr rbonsav-etil-észter, op.: 103-105 °C, 5.6.7.8- tetrahidro-5-metoxi-metil-4-metil-ő~kc rbolin-3-karbonsav-etil-észter, op.: 200-202 °C, 5.6.7.8- tetrahidro-/3-karbolin-3,5-dikarbonsav-di atil-észter, op.- 214-216 °C, 5.6.7.8- tetrahidro-4-metoxi-metil-ß-karbolin-3- -kc rbonsav-etil-észter, op.- 174-175 °C (diklór-metán és aceton elegyeből kristályosítva), 5.6.7.8- tetrahidro-4-metil-5-oxo-ß-karbolin-3- -kf rbonsav-etil-észter, op.: 204-206 °C, 5.6.7.8- tetrahidro-5-etoxi-metil-/3-karbolin-3- -kr rbonsav-etil-észter, op. 190-191 °C (etanol és éter elegyéból kristályosítva). A teljes mértékben aromás izopropil-észterekböl kiindulva, és az 1. példában leírt módon eljárva, de azzal az eltéréssel, hogy etanol helyett izopropanolt használva, állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 5.6.7.8- tetrahidro-5-etil-/3-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op.- 191-193 °C (diizopropil-éterból kristályosítja), 5.6.7.8- tetrahidro-5-(l-hidroxi-etil)-/3-karbolin- 3-karbonsav-izopropil-észter, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
