195813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] kinolin-2-on származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
4 195813 5 ku8 hidrogénezés céljaira különösen előnyösen étmeneti fémkatalizétorok, elsősorban pallédiumos aktívszén alkalmazhatók; a katalitikus hidrogénezés valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például dimetil-form^raidban folytatható le. A hidrogénezést szobahőmérsékleten végezzük: a hidrogénfelvétel befejeződése után a reakcióelegyet felmelegítjük és leszűrjük. Adott esetben 100 *C körüli hőmérsékleten 1-4 óra hosszat melegítjük a reakcióelegyet szűrés előtt. Egyes esetekben a szűrlet bepárlása útján maradékként kapott termék túlnyomórészt a kívánt (XII) általános képletű termékből all, minthogy a gyűrűzárási reakció és az anellált kinolin-gyűrűrendszerré történő aromatizálás könnyen megy végbe. Más esetekben azonban a maradókként kapott anyag túlnyomórészt a ciklizálatlan (XIIIA) általános képletű amino-hidantoin-származékból áll (ahol a és b, Ri, Rí, R3 és R* jelentése a fentivel egyező), amely a (XIII) általános képletű nitro-hidantoin-származék redukciója útján keletkezik, vagy pedig főként a (XIIIB) általános képletű 4,5-dihidrokinolin-Bzármazók kőztitermóket (ahol Rí, Rí, Rj és R« jelentése a fentivel egyező) tartalmazza. Ismét más esetekben a szűrlet bepárlósa útján kapott maradék túlnyomórészt a (XIIIA) és (XIIIB) általános képletű kőztitermékek és a kívánt (XII) általános képletű vegyület elegyéből áll. Anélkül, hogy a fenti reakció elméleti mechanizmusát véglegesen felderítettük volna, feltételezhetően látszik, hogy a (XIII) általános képletű nitro-hidantoin-származéknak a (XII) általános képletű termékké való átalakulása során a nitrocsoport és az olefines kettőskötés redukciója útján a megfelelő (XIIIA) általános képletű amino-szérmazék (ahol a és b helyén hidrogénatom áll) jön létre. Ezt kővetően vagy egyidejűleg történik a (XII) általános képletű vegyületté vagy a (XIIIB) óltalánoB képletű l,3,9,9a-tetrahidrokinolin kőztitermékké való gyűrűzárás; ez utóbbi azután dehidrogénezés útján aromatizálódik. Olyan esetekben, amikor a kívánt (XII) általános képletű vegyületté való átalakulás nem megy teljesen végbe, a maradókként kapott reakcióterméket valamely oxidálószerrel, például jóddal kezeljük valamely alkanol-tipusú oldószerben, mint metanolban, vagy pedig dimetil-formamidban vagy hasonlókban; ezt a kezelést a reakcióelegy visszafolyatás közben történő forralásával végezzük. Ilyen körülmények között teljesen végbemegy a (XIIIA) általános képletű amino-szórmazókoknak a (XII) általános képletű termékké való gyűrűzárása, illetőleg a (XIIIB) általános képletű tetrahidrokinolin-származók kőztitermékeknek oxidáció útján a kívánt (XII) általános képletű l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on termékekké való átalakulása. Az említett (XIIIA) és (XIIIB) általános képletű köztitermékek előállítása és további feldolgozása is a jelen találmány részét képezi. Ha ez utóbbi művelet során oxidálószerként jódot alkalmazunk, akkor a kívánt (XII) általános képletű terméket a reakcióelegy vizes nétrium-tioszulfót- és alkólifém-karbonát-, például nátrium-karbonát-oldattal való kezelése után bázis alakjában különíthetjük el a reakcióelegyból. Az így kapott báziB-alakú terméket a szokásos módszerekkel alakíthatjuk át a (XII) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóivá. A (XII) általános képletű vegyületek a találmány értelmében előállithatók oly módon is, hogy a) valamely (XIV) általános képletű tiovegyületet - ebben a képletben Rí, Rí, Rí és Rí jelentése egyezik a fent megadottal - valamely RsX általános képletű vegyülettel - ebben a képletben Rs rövidszénláncú alkilcsoportot, X pedig egy lehasadó csoportot, mint mezilót-, tozilát-, foszfát- vagy szulfátcsoportot vagy halogénatomot, előnyösen klórvagy brómatomot képvisel - reagáltatunk, majd b) az így kapott (XV) óltalános képletű alkilezett tiovegyületet - ahol Rí, Rí, Rj, R« és Rí jelentése a fentivel egyező - hidrolizáljuk - előnyösen savas körülmények között - a megfelelő (XII) általános képletű vegyületté. A fenti meghatározásnak megfelelő, a és b helyén kovalens kötést tartalmazó (XIII) általános képletű hidantoinszármazék kiindulási vegyületek a Billek és munkatársai fentebb idézett munkájában leírt módszerrel állíthatók elő. Elöóllithatók továbbá a (XIII) általános képletű hidantoinszármazékok a (XVI) általános képletű hidantoin-5-íoszfonátokból is - ebben a képletben R« hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot képvisel - valamely (IX) általános képletű 2-nitro-benzaldehiddel - ebben a képletben Rí, Rí és Rí jelentése egyezik a (XII) általános képletnél megadottal - való reagáltatás útján, amint ezt a csatolt rajz szerinti D. reakcióvázlat szemlélteti. Ezt az utóbb említett reakciót célszerűen szobahőmérsékleten folytatjuk le, oly módon, hogy a (XVI) általános képletű foezfonátot molárisán ekvivalens mennyiségű fémnátriumnak valamely alkanol-típusú oldószerrel, például etanollal készített oldatához adjuk, majd ezután adjuk hozzá a (IX) általános képletű nitro-benzaldehid-származékot. A reakció teljes lefolyásához viszonylag rövid idő ( például 0,5-2 óra) szükséges; a kapott, a és b helyén kovalens kötést tartalmazó (XIII) általános képletű hidantoinszármazék a reakcióelegy bepárlása és a maradék vizzel történő mosása útján különíthető el. Az így kapott, a és b helyén kovalens kötést tartalmazó (XIII) általános képletű hidantoinszármazékok gyakran a lehetséges geometriai izo5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
