195813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] kinolin-2-on származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
6 195813 7 merek elegyéből állnak, amelyben a túlnyomórészben képződött izomer az adott esetben jelenlevő vinil-protont az NMR színkép alacsonyabban rezonáló helyén tartalmazza. A találmány szerinti eljárásban, a (XII) általános képletű vegyületeknek az a és b helyén kovalens kötést tartalmazó (XIII) általános képletű hidantoinszármazékokból történő előállítása során közömbös, hogy a (XIII) általános képletű vegyület melyik izomerjét alkalmazzuk, minthogy a kettóskötés redukálódik az eljárás során. A (XIV) általános képletű 1,3-dihidro-2H-imidazo{4,5-b)kinolin-2-tion kiindulási vegyületek a csatolt rajz szerinti E. reakcióvázlatban szemléltetett úton állíthatók elő. Ha az eljárás 1. lépésében a (XVII) általános képletű aldehidet - ahol Rí, Rí és Rj jelentése egyezik a fent megadottal - valamely (XVIII) általános képletű R«-2-tio-hidantoinnal - ahol R» hidrogénatomot vagy rövid- Bzénláncú alkilcsoportot képvisel - kondenzáljuk vizes etanolban, morfolin vagy piperidin jelenlétében; a reakciót a forralt vízfürdő hőmérsékletén folytatjuk le. A 2. reakciólépésben a kapott (XIX) általános képletű vegyület - ahol Rí, Rí, Rj és Rt jelentése a fentivel egyező - amino-funkciójának a védőcsoportját eltávolítjuk, még pedig oly módon, hogy a vegyületel trifluor-ecetsavban oldjuk anizol hozzáadásával. Így a (XX) általános képletű kőztiterméket - ahol Rí, Rí, Rj és R» jelentése a fentivel egyező - kapjuk. A 3. reakciólépésben a gyűrűzárást piridinium-toziláttal végezzük, difenil-éterben, 180 °C hőmérsékleten; így a kívánt (XIV) általános képletű tiont kapjuk. Az E. reakcióvázlat szerinti eljárás egy módosított alakja szerint az 1. lépésben az R*-tio-hidantoin helyett valamely megfelelő hidantoint alkalmazunk és ezt a (XVI) általános képletű foszfonáttal kondenzáljuk. Az ezt követő hidrolízis (2. lépés) és gyűrűzárás (3. lépés) útján a megfelelő (XII) általános képletű vegyületet kapjuk. Így például az F. reakcióvázlatban szemléltetett reakciósorozat útján l,3-dihidro-7,8-dimetil-2H-imidazo(4,5- -b)kinolin-2-ont kapunk. A (XII) általános képletű új vegyületek különösen előnyös csoportját a Bzűkebbkórű (I) általános képletnek megfelelő vegyületek képezik; ebben a képletben Rí* jelentése halogónatom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, Rí és Rj jelentése egyezik a (XII) általános képletnél megadottal. Az (I) általános képletű vegyületek [valamint a (XII) általános képletű vegyületek) gyógyászati szempontból elfogadható aavaddiciós sóin olyan sókat értünk, amelyek anionja nem járul hozzá szignifikáns módon a vegyületből képzett só toxikuBBágához vagy farmakológia! aktivitásához; így az ilyen sók farmakológiai szempontból ekvivalenseknek tekinthetők az (I) illetőleg (XII) általános képletű vegyületekkel. A gyógyászati felhasználás szempontjából kedvezőbb fizikai tulajdonságaik folytán a savaddlciós BÓk általában előnyösebbek. A sókat jobb oldhatóságuk, esetleg kevésbé hidroszkópos voltuk, tablettákká való jobb sajtolhatóságuk és a gyógyszerkészítményekben alkalmazható egyéb anyagokkal való jobb összeférhetőségük különösen alkalmassá teheti a gyógyszerkészítményekben hatóanyagként való alkalmazásra. Az (I) illetőleg (XII) általános képletű bázisok Bavaddiciós sóit a szokásos módszerekkel, a bázisnak - előnyösen valamely oldószerrel készített oldatban - a kívánt savval való reagáltatása útján állítjuk elő. Előállíthatok azonban a sók más ismert módszerekkel, például cserebomlás vagy ioncserélő gyantával való kezelés útján, olyan körülmények között, hogy az (I) általános képletű vegyület valamely sójának az anionját valamely más anionnal cseréljük ki, célszerűen oly módon, hogy a kívánt só kiváljon az oldatból vagy valamely oldószerbe extrahálható legyen, vagy pedig, hogy az ioncserélő gyantáról eluálható legyen. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóiként például sósavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, citromsavval, ecetsavval, propionsawal, benzoesavval, mandulaBavval, kénBawal, foszforsavval, salétromsavval, mukonsavval, izetionsawal, metánszulfonsawal, etánszulfonsawal, p-toluolszulfonsavval, palmitinsawal, heptánsawal vagy hasonlókkal képezett savaddlciós sókat állíthatunk elő. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasználható, a és b helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (XIII) általános képletű hidantoinBzármazékok a Connors és munkatársai, J. Chem. Soc., 1960, 2994-3007 által leírt eljárással állíthatók elő; az eljárás menetét a (XIII) általános képlet szűkebbkörű esetét képező, Rt helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek esetében az A. reakcióvázlat szemlélteti. Itt a (III) általános képletben X egy alkalmas kilépő csoportot, például mezilát-, tozilát-, szulfát-csoportot vagy halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot képvisel. Rí’, Rí és R3 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottal. A (III) általános képletű köztitermékek általában már ismert és a kereskedelmi forgalomban beszerezhető, vagy a szakmabeliek által ismert módszerekkel előállítható vegyületek. így például a (III) általános képletnek megfelelő 2,3-dimetil-6-nitro-benzil-klorid a 2,3-dimetil-6-nitro-anilinból állítható elő iámért módszerekkel, a csatolt rajz szerinti Aj. reakcióvázlatban szemléltetett szintézis-útón. Az itt kóztitermékként szereplő 2,3-dimetil-6-nitro-benzil-alkohol könnyen éBzterezhetó egyéb (III) általános képletű közti5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
