195813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] kinolin-2-on származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
32 195813 33 dot adunk és az elegyet -40 ®C hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd 30 ml dietil-éterrel hígítjuk, 30 ml 10%-os ecetsavoldattal, majd 30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulféttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon történő kroroatografálásBal tisztítjuk; eluálószerként hexán és etil-acetét 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott l,l-dimetil-etil-[2- -formil-5-(trifluor-metil)-fenil]-kar barnát hozama 70-84%. Elemzési adatok: a CijHmFjNOü képlet alapján számított értékek: C 53,98%, H 4,87%, N 4,84%; talált értékek: C 53,67%, H 4,87%, N 4,85%. 14. példa l-Metil-2,4-dioxo-imidazolidin-5-foszfonsav-dietilószter 202,5 g (1,8 mól) 1-metil-imidazolidin-2,4-dion és 1 liter jégecet elegyét olajfürdőben 90 ®C hőmérsékletre melegítjük. Az elegyhez adagolótölcsérben 311,5 g (100 ml, 1,95 mól) brómot helyezünk és ebből egy kis mennyiséget a reakcióelegybe adagolunk. A narancsBzin eloszlása után további brómot adunk cseppenként az elegyhez, olyan sebességgel, hogy a hozzáadott bróm mindig azonnal elszintelenedjék. A teljes bróm-mennyiség hozzáadása után a reakcióelegyet 90 ®C hőmérsékleten 60 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és éjjelen át tovább keverjük. A képződött fehér csapadékról az ecetsavat dekantáljuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot egyesítjük az előbb elkülönített fehér csapadékkal. Az így kapott terméket körülbelül 2 liter dietil-éterben szuszpendáljuk és 295 g (320 ml), 1,8 mól trietil-foszfitot adunk részletekben, keverés közben hozzá. Exoterm reakció következik be, amelynek a lefolyását a reakcióedény csapvízzel történő hűtése útján szabályozzuk. A kapott oldatot folyamatosan keverjük, miközben fehér csapadék válik ki az oldatból. 60 perc állás után az elegyet 4 liter dietil-éterbe öntjük és éjjelen ét állni hagyjuk. Másnap a levált terméket szűréssel elkülönítjük; ily módon 331,7 g l-metil-2,4-dioxo-imidazolidin-5-foszfonsav-dietilésztert (az elméleti hozam 75%-a) kapunk, amely 95- -96 ®C-on olvad. A termék metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítolt analitikai mintájának olvadáspontja 95 ®C. Elemzési adatok: a CiHjsNaOsP képlet alapján Bzámitott értékek: C 38,41%, H 6,04%, N 11,20%; talált értékek: C 38,22%, H 6,07%, N 11,04%. A fent leírthoz hasonló módon állítjuk elő l-metil-imidazolidin-2,4-dion helyett a kívánt terméknek megfelelően helyettesített imidazolidin-2,4-dionok alkalmazáséval az alábbi hasonló vegyületeket: 2,4-dioxo-imidazolidin-5-foezfonsav-dietiléter;op.: 161-163 ®C (etanolból kristályosítva), l-etil-2,4-dioxo-imidazolidin-5-foezfonsav-di-etilészter, l-propil-2,4-dioxo-imidazolidin-5-foszfonsav--dietilészter, l-izopropil-2,4-dioxo-imidazolidin-5-foBzfonsav-dietiléBzter, l-butil-2,4-dioxo-imidazolidin-5-foszfonsav-dietilészter, l-izobutil-2,4-dioxo-imida,zolidin-5-foszfonBav-dietilészter, l-terc-butil-2,4-dioxo-imidazolidin-5-fqszfonsav-dietilészter. 15. példa Az (1) általános képletű l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on származékok előállítása a (IIB) általános képletű l,3,9,9a-tetrahidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on köztitermékekből 2,5 mmól (IIB) általános képletű l,3,9,a-tetrahidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on 20 ml metanollal készitett és visszafolyatás közben forralt Bzuszpenziójához kis adagokban, 30 másodperc alatt 0,63 g (2,5 mmól) jódot adunk. Az elegyet további 15 percig forraljuk visszafolyatás közben, majd lehűtjük, kb. 5 ml térfogatra bepároljuk, majd élénk keverés közben 1 g nátrium-tioszulfét és 1 g nátrium-karbonát 20 ml vízzel készitett oldatát adjuk hozzá. A nem oldódó anyagot elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Az így kapott nyers terméket kívánt esetben a szokásos műveletek, például a reakcióelegy csökkentett nyomáson történő bepárlása és a maradék alkalmas oldószerben történő eldör- ZBÖlése útján (oldószerként például víz, rövidszénláncú alkanolok és hasonlók alkalmazhatók) tisztíthatjuk. Kívánt esetben az (I) általános képletű termékek savaddiciós sóit is előállíthatjuk, a maradékként kapott nyers termék megfelelő oldószerrel készitett oldatának megsavanyitása útján. így például a 8-metil-1,3,9,9a-tetrahidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-ont a fentebb leírt módon jóddal reagáltatjuk, a kapott szilárd terméket 10%-os metanolos hidrogén-klorid-oldatban oldjuk és az oldathoz dietil-étert adunk, aminek hatására kiválik a 8-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo{4,5-b)kinolin-2-on-hidroklorid; op.: 360-363 ®C; hozam: 72%. Elemzési adatok: a CnH»NjO.HCl képlet alapján számított értékek: C 56,06%, H 4,28%, N 17,83%; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
