195813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] kinolin-2-on származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
28 1958)3 29 dószert elpárologtatjuk és a maradékot 65 ml etanol és 135 ml kloroform elegyéböl kristályosítjuk. Ily módon 9,85 g 5-(l2-amino—I-(trifluor-metil)-fenil]-mel.ilén}-2-tioxo-imidazolidinont (az elméleti hozam 73%-a) kapunk, op.: 240 °C. alapján számított értékek: C 45,99%, H 2,81%, N 14,63%; talált értékek: C 46,00%, H 2,81%, N 14,54%. 3. lépés: l,3-dihidro-6-(trifluor-metil)-2H-iraidazo(4,5-b)kinolin-2-tion 3,63 g (12 mmól) 5-([2-amino-4-(trifluor-metil)-fenil]-metilén}-2-tioxo-4-imidazolidinon, 1,8 g piridinium-tozilát és 5,4 g difenil-éter elegyét argon-atmoszférában 180 °C hőmérsékleten melegítjük. 18 percnyi melegítés után az elegyet lehűtjük, 60 ml kloroformot adunk hozzá és ezt az elegyet viBszafolyatás közben forraljuk. 30 perc forralás után a kivált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, majd 80 ml víz és 5 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyében melegítés közben oldjuk. Az oldathoz ecetsavat adunk és az ennek hatására képződött voluminózus csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és vákuumban megszáritjuk. Ily módon 1,79 g l,3-dihidro-6-(trifluor-metil)-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-tiont (az elméleti hozam 52%-a) kapunk; op.: 320 °C felett. Elemzési adatok: a C11H6F3N3S képlet alapján számított értékek: C 49,07%, H 2,25%, N 15,61%; talált értékek: C 48,92%, H 2,23%, N 15,58%. b) l,3-Dihidro-7,8-dimetil-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-tion - (XIV) képlet, Ri = R« = = H, Rj = 7-CHa, Rj = 8-CHa Ezt a vegyületet az E) módszer szerint állítjuk elő a fenti 31. példa a) szakaszában leírthoz hasonló módon, de kiindulási anyagként 2-amino-4-(trifluor-benzaldehid) helyett 2-Bmino-5,6-dimetil-benzaldehid alkalmazásával. 8 8. példa 2,3-Dimetil-6-nitro-benzaldehid 1. lépés: 2,3-dimetil-6-nitro-benzil-amin 96 g (0,55 mól) 2,3-diraetil-6-nitro-benzonitril 650 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argon-atmoszférában, keverés közben cseppenként hozzáadjuk 94,6 g (1,1 mól) borán-tetrahidrofurán-komplex 1100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegy keverését éjjelen ót folytatjuk, majd 1300 ml 10%-os BÓsavoldatot csepegtetünk hozzá és az elegyet viBBzafolyatás közben 30 percig forraljuk. A tetrahidrofuránt ezután ledesztilláljuk a reakcióelegy bői, a maradékot az oldhatatlan részt eltávolítása céljából leszűrjük és a szűrletet 350 ml tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A meglúgositott elegyet 500-500 ml dielil-éterrel kétszer extraháljuk, az éteres kivonatokat egyesítjük, 400-400 ml vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 93,85 g 2,3-dimetil-6-nitro-benzil-amint (az elméleti hozam 95%-a) kapunk olajszerü alakban; ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. 2. lépés: 2,3-dimetil-6-nitro-benzol-metanol 63,5 g (0,35 mól) 2,3-dimetil-6-nitro-benzil-amin, 165 ml ecetsav és 165 ml víz jégfürdöben hűtött elegyéhez keverés közben 36,5 g (0,53 mól) nátrium-nitrit 125 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A hozzáadás befejezése után az elegyet 10 percig tovább keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és még 10 percig keverjük, ezután pedig 1000 ml vízzel hígítjuk. Ezt az elegyet 500-500 ml diklór-metánnal háromszor exlraháljuk, a diklór-metános kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott olajszerű terméket 400 ml etanolban oldjuk és az oldathoz 20 perc alatt 400 ml 1 n nótrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. A kapott elegyből a metanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot 1200 ml vízzel hígítjuk, majd 700-700 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. A diklór-metános kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékként barna színű szilárd termék alakjában kapott 59,3 g 2,3- -dimetil-6-nitro-benzil-alkoholt (az elméleti hozam 93%-a) további tisztítás nélkül használjuk fel a következő 3. reakciólépésben. A termék analitikai mintáját hexán és dietil-éter elegyéböl átkristélyo6Ítjuk; op.: 48- -51 °C. Elemzési adatok: a C»HiiN0j képlet alapján számított értékek: C 59,66%, H 6,12%, N 7,73%; talált értékek: C 59,72%, H 6,14%, N 7,67%. 3. lépés: 2,3-dimetil-6-nitro-benzaldehid 62,2 g (0,288 mól) piridinium-klór-kromát 250 ml diklór-metánnal készített oldatéhoz keverés közben hozzáadjuk 34,88 g (0,192 mól) 2,3-dimetil-6-nitro-benzol-metanol 150 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet 4 óra hosszat élénken keverjük, majd 500 ml dietil-élerrel hígítjuk és a szervesoldószeres fázist dekantálással elkülönítjük. A vizes maradékot 500 ml dietil-éterrel mossuk, majd a szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, egy 152,38 mm méretű szilikagél-dugón keresztül leszűrjük. A BZŰrletből az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
