195813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] kinolin-2-on származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
2 195813 3 A találmány tárgya eljárás új biológiailag aktív heterociklusos vegyületek és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Közelebbről megjelölve a találmány foszfodiészteráz-inhibitor, vérlemezkék aggregációját gátló és kardiotonikus hatású l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on származékok előállítására vonatkozik. Az eddigi kémiai irodalomban viszonylag kevés közlés vonatkozik l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on származékokra. Kozak és munkatársai [Bull. Intern. Acad. Polanaise, 1930A, 432-438 (Chem. Abs., 25, 5400)] a helyettesitetlen (1) képletű 1,3- -dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on vegyületet ismertetik. Musial [Roczniki Chem., 1951, 25, 46-52 (Chem. Abs., 1953, 47, 4885f)] az (1) képletű vegyületnek a (2) képletű származékait és e helyettesitett származékok szintézisét ismertetik. Fryer és munkatársai (J. Org. Chem., 1977, 42, 2212-2219) a (3) képletű 3,7,9-tri- Bzubsztituált származékot ismertetik. Reid és munkatársai., (Chem. Bér., 1956, 89, 2684-2687) a (4) képletű 1,3-difenil-származék szintézisét írják le. A fentebb idézett, csupán kémiai tárgyú közlemények egyike sem tesz említést az 1,3- -dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on származékok farmakológiai használhatóságáról. Más szerzők vizsgálták az (5) képletű tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-2-on heterociklusos gyűrűrendszer különféle származékainak a vérlemezkék aggregációjának gátlására irányuló tulajdonságait és e vegyületek kardiotonikus hatását. Így például Beverung jr. és munkatársai (3 932 407 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) egy sor ilyen vegyületet ismertetnek és leírják ezek vérlemezke -aggregációt gátló és/vagy antihipertenzív és/vagy bronchustágító hatásait is. A Beverung és munkatársai által leírt vegyületek egyik különösen előnyös képviselőjét, a (6) képletű Anagrelidot például J. S. Fleming és munkatársai (New Drugs Annual: Cardiovascular Drugs, Raven Press, 1983, New York, 227-294. old.) vizsgálták részletesen. Chodnekar és munkatársai (4 256 748 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) a (7) általános képletű vegyületek egész sorát írják le a vérlemezkék aggregációját gátló és kardiotonikus hatású szerekként. A Chodneker és munkatársai által leírt vegyületek közül különösen az RO 14-2525 jelzésű (R* = CHj, R3 = H, R3 = 6-CHi, R1 = = 7-Br) és RO 13-6438 jelzésű (R‘ = CHj, R3 = H, R3 = 6-CHj, R1 = H) vegyületek érdemelnek említést. A jelen találmány értékes farmakológiai tulajdonságú, különösen kardiotonikus szerként és/vagy foszfodiészteráz-gátló és vórlemezke-aggregációt gátló szerekként alkalmazható új l,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on származékok előállítására vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek szerkezetét és gyűrűrendszerük számozását a csatolt rajz szerinti (XII) általános képlet szemlélteti. A (XII) általános képletben Rí jelentése halogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövidszénléncú alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporl; Rí jelentése hidrogén- vagy halogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport; Rí jelentése hidrogén- vagy halogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport; R« jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport. A találmány körébe tartozik a (XII) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit gyógyszerészeti vivóanyag vagy hígítószer és/vagy más gyógyszerészeti segédanyag kíséretében tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. A jelen leírásban a „halogén“ kifejezés fluor-, jód-, továbbá különösen előnyösen bróm- és klóratomra vonatkozik. A „rövidszénláncú alkilcsoport" kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, telített, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, terc-butil- és hasonló csoportokat jelent. A leírásban a „rövidszénléncú alkil" és „1-4 szénatomos alkil" kifejezéseket, valamint ezek szokásos jelöléseit (Me = CHi, Et = CiHs stb.) felváltva, azonos értelemben alkalmazzuk. A „rövidszénláncú alkoxicsoport" kifejezés az „rövidszénléncú alkilcsoport" fenti meghatározásának megfelelő 1-4 szénatomos alkilcsoportokból származtatott alkoxicsoportokat, például metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, terc-butoxi- és hasonló csoportokat jelent. A fenti meghatározásnak megfelelő (XII) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy a) valamely (XIII) általános képletű szubsztituált hidantoin-származékot - ebben a képletben Rí, Rí, Rí és R« jelentése megegyezik a (XII) általános képletnél adott meghatározás szerintivel, a őb b pedig hidrogénatomot vagy a két jel együtt egy kovalens kötést képvisel - redukálunk, és b) a kapott redukált vegyületet a szükséghez képest valamely oxidálószerrel, célszerűen jóddal kezeljük. A fenti meghatározásnak megfelelő (XIII) általános képletű hidantoinszármazékok redukálását a szokásos kémiai vagy katalitikus módszerekkel végezzük. így például a (XIII) általános képletű hidantoinszármazékok kémiai redukciója hidrogén-jodiddal és vörös foszforral, a Kozak és munkatársai (fentebb i.m.) által leírt módszerrel történhet. Kataliti-5 10-15 20 25 30' 35 40 45 50 55 60 65 3
