195811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-aril- 11H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-származékok előállítására
14 195811 15 spektrometriai vizsgálat kimutatta, hogy a reakció lényegében végbement, és a kiindulási metánon mér nincs jelen. Vékonyrétegkromatográfiával egy kevés kiindulási piridint lehetett kimutatni. Az elegyet egy hétvégén át keverjük. Vizet adtunk hozzá és folytatjuk a keverést 1,5 órán át. Az elegyből kiszűrjük a szilárd terméket és metilónkloriddal mossuk. Telített NaHCOs oldatot adunk hozzá, hogy elősegítsük a rétegek szétválását. A metilón-kloridos réteget egyszer mossuk Na-hidrogénkarbonát oldattal. A vizeB rétegeket metilén-kloriddal mostuk, és az összes metilénkloridos extraktumokat egyesítjük, vízmentesítjük és bepároljuk. 7,35 g (93,5%) barna olajat kapunk. Kémiai ionizációs tömegspektrometriával kimutattuk, hogy a cím szerinti vegyület (393,5 tömegszámmal) mellett nyomokban detektálható volt egy másik vegyület 282-es tömegszámmal (a kiindulási metánon- szabad bázis) és egy kevés 102 tömegszámú vegyület (trietilamin), valamint kevés 129,5 tömegszámú vegyület (a kiindulási amino-klór-piridin). A proton MMR spektrum, amelyet 1% tetrametilszilánt tartalmazó CDCla-ban vettünk fel, összhangban van a feltételezett szerkezetű termékkel és a jelenlevő metilénkloriddal. A kiindulási anyagokból származó jel nem volt detektálható. A kémiai eltolódások, multiplicitások és értékelésül a következő: (Id. D vegyület) 10 15 20 25 30 pin. A reakcióelegyet vizes ammónium-kloriddal kezeljük és háromszor extraháljuk toluollal. A toluolréteget mossuk aktívszénnel keze:jük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk és 22.8 g fekete olajat kapunk. Az olajat átvezetjük egy rövid szilikagél oszlopon, először to’uollal, majd toluol-etilacetáttal eluéljuk. Az „A" frakciót bekoncentrálva 16,3 g terméket kapunk, ami 85% cím szerinti vegyületet, 15% l-klór-3-tetrahidro-piran-2-il-oxi propánt valamint kevés kőolajat és toluolt tartalmaz. A „B” frakció bekoncentrálósa 2,4 g maradékct eredményez. Az „A” frakció tömegspektrometriai vizsgálata a következő eredményt adta: m/e 179 a kiindulási l-klór-3-tetrahidropirán-2-il-oxi-propán, amit fölöslegben alkalmaztunk m/e 330 a termék egy részlete (fragment) m/e 414 a cím szerinti termék A nyerstermék proton MMR spektrumát is felvettük és ez összhangban volt a feltételezett szerkezettel, valamint a toluol és az l-klór-3-tetrahidro-pirán-2-il-oxi-propán jele -Hétével. A kémiai eltolódások, multiplicitások, és éi Lékelésük a következő: (Id. E vegyület) Kémiai eltolódás Értékelés ppm 8,15 (multiplett) 7,35-6,90 (multiplett) 4,58 (széles Ha aromás protonok Kémiai eltolódás Értékelés 35 szingulett) Hb (ppm) 4,18 (széles 9,55 (széles szingulett) He szingulett) Ht 4,25 (multiplett) d-protonok 7,85 (multiplett) Ha 2,35 (szingulett) e-protonok 7,50-6,25 40 2,25-1,15 (multiplett) H(aromás) (multiplett) f-protonok 5,20 (szingulett) CH2C1i metilénklorid 3,50-3,15 (quartett) e 45 8. példa 2,15 (szingulett) f 6-Fenil-1 lH-pirido(2,3-b) (1,4 )benzodiaze-2,55-1,70 (multiplett) c és d pin-11-hidroxi-propil 7. példa 6-Fenil-llH-pirido(2,3-b) (l,4)benzodiazepin-1 l-tetrahidro-pirán-2-iI-oxi-propil 60 ml dimetilformamidban oldott 10,82 g (0,04 mól) 6-fenil-llH-pirido(2,3-b)(l,4)benzodiazepinhez 3,2 g (0,08 mól) Na-hidrid ásványolajjal készült 60%-os szuszpenziójat adjuk, amihez később 13,2 ml (0,08 mól) 1-klór-3-tetrahidro-piran-2-il-oxi-propánt adunk. A reakció menetét VR-kromatográfiával követjük. Majd további 0,7 g 60%-os NaH-t adunk az elegyhez. Miután a reakcióelegyet mintegy három napon át keverjük, még mindig kimutatható benne a kiindulási pirido-benzodiaze-50 55 60 65 3,6 g (0,0088 mól) 6-fenil-llH-pirido(2,3- - 3)(l,4)benzodiazepin-ll-tetrahidro-pirán-2- -il-oxi-propilnak, 3,6 ml 37%-os HC1 vizes oldatának és 15 ml 190-es tisztaságú etanolnak az elegyét keverjük egy éjszakán át. 1,7 g szemcsés NaOH-t adunk az elegyhez és addig keverjük, amíg a szemcsék szétesnek. Az old itot bepároljuk őb a maradékot szétválasztjuk metilén-klorid éB víz elegyéből. A vizes fázist még egyszer extrahéljuk metilén-klor'ddal. Az egyesített metilén-kloridos fázisok it vízzel mossuk, vízmentesítjük, majd bepiroljuk. 2,93 g barna olajat kapunk, ami kristályosodik. A kristályokat kiszűrjük és iropropiléter - petroléter elegyével mossuk. Megszáradás után a kristályos anyag súlya 1.91 g, olvadáspontja: 131-134 °C. 9
