195811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-aril- 11H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-származékok előállítására
8 1958] 9 mint amelyeket az 1. lépésben hordozóként alkalmaztunk, kivételt képez, amikor Q jelentése -OCH-CH2-CHj-CH2-CH2 ekkor dimetilformamidot alkalmazunk. A reakcióelegyet megszűrjük a halogénsók eltávolítása végett. Az 1. 2. és 3. lépésben a termékek elkülöníthetők a) extrakcióval, előnyösen víz és metilénklorid elegyéből való elválasztással b) kromatográfiás elválasztással c) savaddíciós sóvá való alakítással és megfelelő oldószerből vagy oldószerkeverékből történő étkristályosítással d) erős savak (pl. HC1) sóinak vízben való oldásával és a szennyeződéseknek oldószeres (pl. toluol) extrakciójával. A (III) és (IV) képletű vegyületek reakciójával előállított (II) képletű vegyületeket lényegében a szokásos módon elkülönítjük a folyadék hordozótól, pl. az oldószer elpárologtatósával, víz- szerves oldószer elegyéből való szétválasztással, a titánoxid kiszűrésével, mosással, szárítással és az oldószerréteg elpárologtatásával A termék közvetlenül felhasználható az 1. lépésben. A termék tovább tisztítható chromatográfiával vagy szerves oldószerekből való átkristályosítással. Az 1. és 3. lépés előnyös változata szerint (a második lépésre nem vonatkozik) a (III) képletű vegyület - képletben Ar és R jelentése az 1. lépésnél megadott - tetrahidrofuránnal vagy dioxánnal készült oldatát és a NaH toluollal alkotott elegyét adjuk a (IV) képletű - a képletben X jelentése az 1 lépésben megadott - piridin-származék forró toluolos oldatához olyan sebességgel, hogy a tetrahidrofurán vagy dioxán az adagolásnál megfelelő sebességgel kidesztilláljon a reakcióelegyből. Ezután egy halo-alk1-Q vegyület toluolos oldatát adjuk hozzá. A képletben alk1 és Q jelentése a 3. lépésben megadott, kivéve azt az esetet, amikor Q jelentése -0- CHCH2CH2CH2CH2. Ebben az esetben előnyös oldószer a dimetilformamid. Előnyös, ha az 1. lépésben a (III) és (IV) képletű vegyületek elegyét alkalmazzuk. Az 1. lépés másik előnyös változata szerint a (III) és (IV) képletű vegyületek és egy erős bázis keverékéből indulunk ki. Az 1. lépés további előnyös változata a (III) és (IV) képletű vegyületek keverékének alkalmazása, ha R=H. Az 1. lépés még további megvalósítási módja a (III) és (IV) vegyületeknek és egy erős bázisnak, NaH-nak az együttes alkalmazása, ha R=H. Az 1. lépés egy további előnyős változata szerint a (III) képletű 2-amino-benzofenon és a (IV) képletű 3-amino-klór-piridin és NaH reagáltatásával állítjuk elő a 6-fenil-llH-pirido(2,3-b) (1,4 )benzodiazepin Na-sóját. Az eljárás során kapott (le) képletű új vegyületet - a képletben Ar és alk1 jelentése az (I) képletnél megadott - egy erős, tömény savval reagáltathatjuk protikus oldószerben - előnyösen etanolban - az (ír) képletű új vegyület előállítása céljából. A képletben Ar és alk1 a fentiekben megadott. A következő előállítási példák (1. és 2.) a (ITI) képletű aril-(2-amino-szubsztituált-fenil)-metanon - a képletben R hidrogéntől eltérő jelentésű (Id. II. reakcióséma) - előállítását mutatják be. 1. ElóiiUitéB (2-[(3-/Dimetilamino/-propil)-amino]-fenil}-fenil-metanon monohidroklorid 78,8 g (0,4 mól) 2-aminobenzofenon és 160 g (4,0 mól) porított nátrium-hidroxid és 8 g tetra-n-butil-ammónium-bromid keverékéhez hozzáadunk 145,8 g (1,2 mól) 3-dimetilaminkloridnak 700 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet keverjük és egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A tetrahhidrofurán oldatot dekantáljuk és töményitjük. A koncentrátumot toluolban feloldjuk. A szilárd anyagot vízben feloldjuk és toluollal kirázzuk. A kapott toluolos fázist elválasztjuk és vízzel kétszer mossuk, majd 600 ml 20%-os ecetsavval három részletben extraháljuk. Az egyesített ecetsavas oldatot toluollal mossuk, majd 50%-os NaOH-al meglúgositjuk toluol jelenlétében. A vizes fázist elválasztjuk és egyszer extraháljuk toluollal. A toluolos fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Ily módon 112,8 g (100%) majdnem tiszta cím szerinti szabad bázist kapunk. Ebből 20 g-t feloldunk 75 ml izopropilalkoholban amihez 35 ml izopropilalkoholban oldott 0,076 mól hidrogénkloridot adunk. Továbbá izopropilalkohol és izopropiléter (1 : 1) arányú elegyét adjuk hozzá, a teljes térfogatot 200 ml-re kiegészítve. A reakcióelegyet egy éjszakán ót keverjük. A sárga Bzilárd terméket szűrjük, egyszer mossuk izopropilalkohol- izopropiléter (1 : 1) arányú keverékével, és kétszer izopropiléterrel. A 20 g mintából nyert termék 16,4 g. Olvadáspont: 182-183 °C. Analízis a C18H23N2OCI összegképlet alapján: számított C 67,81% talált C 67,68% H 7,27% H 7,29% N 8,79% N 8,70% 2. Előállítás Mindenben az 1. előállítás szerint járunk el, azonban a 3-dimetil-amino-propil-klorid helyett az alábbi vegyületek szerepelnek: 3-(l-pirrolidinil)-propil-amin 3-( 1 -piperidinil)-propil-amin 3-(4-morfolinil)propil-amin Az előállított vegyületek: {2— ((3-/]-pirrolidini]/~propil)-amino]-fenil}-fenil-me tanon 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
