195810. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8alfa-acil-amino-ergolin-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 195810 8-amint adunk, majd 2,97 ml pivaloil-kloridot csepegtetünk. Ezutén az elegyet 2 órán ót szobahőmérsékleten keverjük, vizzel mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 200 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként diklór-metán és metanol 98:2 arányú elegyét alkalmazzuk. Az igy kapott terméket éterből ét kristályosítva 6-metil-8cc-(pivaloil-amino)-9,10-didehidroergolint kapunk, op.: 158— 159 °C. 3. példa 2-Klór-6-metil-8cc-(pivaloil-amino)-9,10- -didehidroergolin előállítása 2,0 g 6-metil-8cc-(pivaloil-amino)-9,10- -didehidroergolin, 100 ml diklór-metán és 50 mg szlíkagél 0 °C-ra hűtött keverékéhez 0,73 ml szulfuril-kloridot csepegtetünk, majd az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a utána 2 n nátrium-szulfét-oldatot és diklór-metánt adunk hozzá. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot 100 g szilikagélból készült oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként diklór-metán és metanol 8:2 arányú elegyét alkalmazzuk. Az igy kapott terméket éterből átkristályosítva jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 157-160 °C. 4. példa 8oc-(Benzoil-amino)-6-(n-propil)-9,10- -didehidroergo'lin előállítása Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő. 1H-NMR (360 MHz, DMSO, 6 ppm): 0,9 (t, 3H); 1,5 (m, 2H); 2,55-3,35 (m, 6H); 3,35-3,45 (m, 1H); 4,75 (s, 1H, széles); 6,3 (m, 1H); 7,0-7,6 (m, 7H); 7,9 (m, 2H); 8,45 (d, 1H); 10,7 (s, 1H). 5. példa 8oc-(adamantil-l-kar bonil)-amino-2,6-dime til-8,10-didehidroergolin előállítása A vegyületet az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, op.: 151 °C (hab). Az (I) általános képletü vegyületek farmakológiái hatást mutatnak, így indokolt gyógyszerként, például terápiás célra való alkalmazásuk. Az (I) általános képletü vegyületek közül különösen az (Ib) általános képletü vegyületek apomorfin-antagonista hatást fejtenek ki. Ez igazolható a Janssen és munkatársai által leírt vizsgálati módszerrel (Arzneim.-Forsch. 10, 1003 /1960/): így például az (I) általános képletü vegyületek 0,03- 0,32 mg/testsúly-kg (a következőkben mg/ kg) mennyiségben szubkután úton adagolva meggátolják a patkányokon 10 mg/kg szubkután úton adott apomorfinnal kiváltott sztereotip harapdálást. Azok az (la) és (Ib) általános képletü vegyületek, ahol R2, ill. R2' jelentése me-» tdcsoport, mig a többi szubsztituens jelentése a fenti, gátolják a prolaktin-elválasztást. Ez igazolható például Flückiger és munkatársai vizsgálati módszerével (Experientia 34, 1330 /1978/), amelynek útján a prolaktin-elvólasztás alapértékének csökkenése patkányokon mérhető, igy például azok az (la) és (íb) általános képletü vegyületek, amelyekben R2, ill. R2’ jelentése metilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fenti, e vizsgálat sorén 0,001-0,1 mg/kg mennyiségben szubkután úton adagolva hatásosak. Nyilvánvaló, hogy az utóbbi vizsgálati módszerekkel kimutatott, prolaktinelválasztást gátló hatás a dopamin-agonista jellegre utal. Az előbbi vizsgálati módszerrel igazolt apoirorfin-antagonista hatás viszont a dopamin-antagonista jelleget támasztja alá. igy azok az (la) és (Ib) általános képletü vegyületek, amelyekben R2, ill. R2’ jelentése metilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fenti, kettős - dopamin-agonista és dopamin-untagonista - hatásprofillal tűnnek ki. Apomorfin-antagonista hatásuk alapján indokolt az (la) általános képletü és különösen az (Ib) általános képletü vegyületek alkalmazása neuroleptikus hatású szerekként, például a szkizofrénia kezelésére. Prolaktin-elválasztást gátló hatásuk alapján indokolt azoknak az (la) és (Ib) általános képletü vegyületeknek, ahol R2, ill. R2’ jelentése metilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fenti, az alkalmazása prolaktin-elválasztást gátló szerekként, például olyan kóros állapotok kezelésére, amelyek esetében a prolaktinszint csökkentése javallt, igy a prolaktintól függő menstruációs zavarok - például amenorrhoea -, valamint a tejelválasztás - így a szülés utáni tejelválasztás - és a kóros tejelválasztás meggátlására, továbbá férfiak és nők fokozott vér-prolaktinszint által előidézett hipogonadizmusának, valamint prolaktinomának a kezelésére. Dopamin-agonista hatásuk alapján dopamin-agonista-szerekként, például a Parkinson-betegség kezelésére indokolt azoknak az (la) és (Ib) általános képletü vegyületeknek az alkalmazása, ahol R2, ill. R21 jelentése metilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fenti. Nyilvánvaló, hogy abban az esetben, ha a prolaktin-elválasztást gátló hatást apomorfin-antagonista hatás kíséri - például azoknak az (la) és (Ib) általános képletü vegyületeknek az esetében, ahol R2, ill. R2’ jelen-5 10 15 20 25 30 35 40 •15 50 55 60 65 5
